Ho effettuato un test dell’intero genoma presso un laboratorio privato (per motivi che nulla c’entrano con la fibrosi cistica), dal quale è risultata una (doppia) variazione del gene CFTR. Questo è ciò che recita il testo:
1) Variant found. Gene: CFTR. Marker: rs115545701. Position: chr7:117149143. We have found a heterozygous variant associated with Cystic fibrosis in the CFTR gene. Your genetic make up evidences a nucleotide change from a C to a T in the DNA. This variant is present on one copy of chromosome 7 in position 117149143.
2) Variant found. Gene: CFTR. Marker: rs11971167. Position: chr7:117282582. We have found a heterozygous variant associated with Cystic fibrosis in the CFTR gene. Your genetic make up evidences a nucleotide change from a G to a A in the DNA. This variant is present on one copy of chromosome 7 in position 117282582.
A questo punto vi chiedo: quale potrebbe essere il significato di tali variazioni? Sono portatore sano o addirittura potrei manifestare la malattia? A quanto pare, facendo una ricerca sulla rete, si tratta delle varianti R74W e D1270N. Per provare a fugare ogni dubbio ho fatto il test del sudore, il cui risultato però è stato borderline, con valore 41. Quale potrebbe essere il significato di tali variazioni? Potrei manifestare la malattia? Sottolineo come io abbia 27 anni e non ho mai avuto sintomi al pancreas, né particolari infezioni alle vie respiratorie. Grazie mille.
La risposta sopra riportata è fornita in termini strettamente tecnici e comprensibile solo per genetisti molecolari esperti. Anche se l’interessato ha richiesto l’esame per altre ragioni, l’importanza del risultato imporrebbe a un laboratorio serio di fornire una versione tradotta in linguaggio comune, in modo tale da segnalare il problema e le sue implicazioni. Se questo non è stato fatto, non depone in favore della qualità di quel laboratorio.
La variante 1 identificata corrisponde alla mutazione R74W, che si trova sull’esone 3 del gene CFTR; la variante 2 corrisponde alla mutazione D1270N che si trova sull’esone 23. Sono mutazioni classificate entrambe “con funzione residua”, quindi tale da permettere un certo funzionamento (chiamato funzionamento residuo) della proteina CFTR e perciò responsabili di sintomi modesti di malattia. Il database CFTR2.org le definisce “mutazioni con funzione variabile”, caratterizzando in questo modo il fatto che in alcuni soggetti con queste mutazioni la proteina CFTR può funzionare molto, in altri poco, ma però sempre meglio rispetto ad altre mutazioni che impediscono del tutto o molto la sintesi e il funzionamento di CFTR.
Non si capisce dalla risposta se entrambe le mutazioni siano sullo stesso cromosoma 7 (si dice in cis), oppure su due cromosomi numero 7 diversi (si dice in trans). La cosa è molto importante, perché se fossero in cis il soggetto avrebbe due mutazioni sullo stesso cromosoma e, avendo l’altro cromosoma con un gene CFTR normale, sarebbe solo portatore e non avrebbe sintomi di fibrosi cistica; se fossero in trans, il soggetto avrebbe una mutazione su ciascuno dei due cromosomi 7, ogni mutazione sarebbe responsabile della sintesi di CFTR alterata e questo determinerebbe sintomi di malattia fibrosi cistica, probabilmente modesti e inquadrabili in una Sindrome Correlata alla Fibrosi Cistica – CFTR Related Disease (senza coinvolgimento pancreatico).
Per sapere se le due mutazioni sono in cis o in trans occorrono un prelievo di sangue e l’indagine genetica in entrambi i genitori, con ricerca naturalmente delle mutazioni presenti nel figlio. Se l’indagine nei genitori indicasse che una mutazione è presente nel padre e l’altra nella madre, questo dimostrerebbe che il figlio ha ereditato le mutazioni in trans (una su di un cromosoma 7, l’altra sull’altro): a quel punto il sospetto è di CFTR Related Disease e il suggerimento è di rivolgersi presso un centro specializzato FC per una valutazione clinica generale, in aggiunta al test del sudore che è già stato eseguito e non ha fornito risultato discriminante. L’argomento è molto complesso. Per completezza d’informazione segnaliamo che sia R74W che D1270N sono trattabili farmacologicamente con il potenziatore Kalydeco, nel caso fossero insieme responsabili di qualche forma di malattia correlata al gene CFTR.
