Recensione di pubblicazione da progetto FFC
I micobatteri non tubercolari (NTM) sono microbi ubiquitari che possono causare infezioni delle vie aeree in persone vulnerabili, come sono i malati di fibrosi cistica. La prevalenza di questo tipo di infezione è in crescita, sia a causa della maggiore aspettativa di vita dei malati FC, ma anche perché le nuove tecnologie e la ricerca scientifica ci hanno reso capaci di diagnosticarla.
Tra le specie di NTM quelle più frequenti appartengono al gruppo Mycobacterium avium complex (M. avium), che acquisiscono velocemente resistenza agli antibiotici in quanto particolarmente dotate delle cosiddette pompe di efflusso (EP), ossia quel meccanismo che il batterio utilizza in propria difesa, per rimuovere all’esterno le sostanze antibatteriche. Inibire queste pompe di efflusso è una possibile strategia che i ricercatori stanno esplorando, cercando molecole opportune che impediscano al M. avium di eliminare l’antibiotico che è penetrato al suo interno. FFC ha finanziato un progetto nel 2017 (FFC#17/2017), che aveva lo scopo di migliorare alcuni composti inibitori delle pompe di efflusso, in modo da renderli non tossici per l’organismo e potenzialmente somministrabili all’uomo. Il responsabile del progetto è Stefano Sabatini dell’Università di Perugia e l’esito di questo progetto è stato recentemente pubblicato su rivista internazionale (1).
Gli autori del lavoro (1) riportano come avessero precedentemente scoperto che alcuni composti appartenenti alla classe dei fenilchinoloni mostrano, in vitro, capacità di inibire le pompe di efflusso (EP) del M. avium. Recentemente avevano anche riportato di un primo inibitore di pompe di efflusso specificamente disegnato allo scopo, in grado di rafforzare l’azione dell’antibiotico claritromicina nei confronti di vari ceppi di M. Avium. Per individuare analoghi del primo composto ancora più efficaci e non tossici, gli autori in questo articolo (1) riportano la procedura adottata. Essa include un duplice approccio: l’utilizzo del computer per trovare nuovi inibitori EP, facendo uno screening tra composti chinolonici già approvati per l’uso nell’uomo, da utilizzare come impalcatura per la progettazione di nuove molecole; e l’approccio sperimentale in vitro su macrofagi (cellule per la difesa di prima linea derivate da monociti umani), al fine di ottimizzare, mediante alcune variazioni chimiche, i composti di nuova sintesi. Il lavoro riporta che, attraverso il computer, è stato possibile disegnare un nuovo composto della categoria fenilchinoloni, successivamente migliorato e ottimizzato in laboratorio, fino ad arrivare a una molecola dotata di elevata potenza inibitoria delle EP. Essa appare in grado di potenziare, a concentrazioni non tossiche per i macrofagi (quindi senza interferire con la loro attività difensiva naturale), l’attività di antibatterici già in uso contro NMT come la claritromicina e la ciprofloxacina, usate abitualmente contro M. avium. I fenilchinoloni modificati in questo modo rappresentano composti adatti e meritano ulteriore analisi per diventare candidati preclinici per studi in vivo. Inoltre, questo approccio può essere esteso ad altri patogeni NTM, come M. abscessus.
Progetto FFC#17/2017 coordinato da Stefano Sabatini (Dipartimento Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi di Perugia). Finanziamento reso possibile grazie al supporto di delegazione Sondrio Valchiavenna.
Nontuberculous mycobacteria (NTM) are ubiquitous microbes, belonging to the Mycobacterium genus. Among all NTM pathogens, M. avium is one of the most frequent agents causing pulmonary disease, especially in immunocompromised individuals and cystic fibrosis patients. NTM make use of efflux pump (EP) in order to decrease intracellular antimicrobial concentration. In the present work, funded thanks to the FFC#17/2017 Grant, led by Stefano Sabatini, the authors followed a computational approach to screen FDA approved drugs and in-house compounds to identify “ready-to-use” NTM EP inhibitors and/or new scaffolds to be optimized in terms of EPI activity. Based on the promising NTM EPI activity of the identified best phenylquinolone analog, the researchers undertook the design, synthesis, and biological evaluation of new 3-phenylquinolones differently functionalized at the C6/C7 as well as N1 positions. Among the 27 synthesized 3-phenylquinolone analogues, three compounds exerted excellent NTM EPI activity at suitable concentrations on human cells, with derivative named 16a being the most promising compound. Interestingly, 16a also showed good activity in M. avium-infected macrophages both alone as well as in combination with clarithromycin. The antimycobacterial activity observed for 16a only when tested in the ex vivo model suggests a high therapeutic potential of EPIs against M. avium, which seems to need functional efflux pumps to establish intracellular infections.
1) Felicetti T, Machado D, Cannalire R, Astolfi A, Massari S, Tabarrini O, Manfroni G, Barreca ML, Cecchetti V, Viveiros M, Sabatini S. Modifications on C6 and C7 Positions of 3-Phenylquinolone Efflux Pump Inhibitors Led to Potent and Safe Antimycobacterial Treatment Adjuvants. ACS Infect Dis. 2019 Apr 4. doi: 10.1021/acsinfecdis.9b00041. [Epub ahead of print]
