Buongiorno, sono genitore di una bimba di 3 anni con le seguenti mutazioni: allele complesso [H939R; H949L] in combinazione con F508del. Vi chiedo se vi sono novità su possibili correttori in fase di studio su questa combinazione di mutazioni.
Purtroppo gli alleli complessi, vale a dire la presenza di due (a volte anche tre) mutazioni su di una sola copia del gene CFTR e il loro ruolo nella patogenesi della malattia FC rimangono ancora un argomento poco conosciuto sia per i ricercatori che per i clinici. Non si sa bene come interagiscano fra di loro le due mutazioni agli effetti della sintesi della proteina CFTR: si suppone che l’effetto di una mutazione possa modulare quello dell’altra presente sullo stesso cromosoma, e poi c’è da capire come questo effetto combinato interagisca con la terza mutazione presente sull’altra copia del gene.
Inoltre gli alleli complessi sono rari, di qui la particolare difficoltà sia di stabilire una correlazione fra la loro presenza e gli effetti clinici (correlazione genotipo-fenotipo), sia di individuare una strategia terapeutica. Nel caso dell’allele complesso [H939R;H949L] una piccola casistica di pazienti FC con genotipo [H939R;H949L] e altra mutazione, raccolta e studiata da ricercatori pugliesi (1), orienterebbe a pensare che la sua azione, frutto della combinazione delle due mutazioni, sia quella di ridurre sensibilmente la funzione di CFTR; quando sull’altra copia del gene fosse presente una mutazione severa l’effetto finale sarebbe quello di un assai modesto funzionamento di CFTR. Al contrario, se sull’altro gene c’è una mutazione mite, l’effetto finale prevalente sarebbe quello della mutazione mite e quindi di un residuo di funzionamento di CFTR.
Per quanto riguarda in particolare il trattamento con correttori, controllando la lunga lista di mutazioni includibili nei trial con VX-445 o VX-659 (quando l’altra mutazione è F508del), non abbiamo trovato nessuna delle due che costituiscono l’allele complesso [H939R;H949L] né l’allele complesso nella sua combinazione. Quindi è necessario aspettare ancora nuove conoscenze, da cui possono arrivare le nuove strategie terapeutiche.
1) Polizzi A, Tesse R, Santostasi T, Diana A, Manca A, Logrillo VP, Cazzato MD, Pantaleo MG, Armenio L. “Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis patients bearing [H939R;H949L] allele.” Genet Mol Biol. 2011 Jul;34(3):416-20. doi: 10.1590/S1415-47572011000300008.
