Moltissima ricerca in fibrosi cistica si è spesa, anche nel 2018, per trovare varie e diverse strategie contro il nemico di sempre per i pazienti FC: Pseudomonas aeruginosa (Pa). Questo sito, nel gennaio 2018, offriva ai lettori la prospettiva di una nuova via contro Pa: contrastare la sua capacità di catturare lo zinco, elemento vitale per il batterio (progetto FFC 13/2012). Questa linea di ricerca si inserisce nel contesto più generale del tentativo di disarmare Pa, sottraendogli i metalli (zinco e ferro) di cui ha vitale bisogno. Parte dello stesso contesto è il lavoro che stanno facendo i ricercatori coinvolti nel progetto FFC 8/2017, che ragiona sull’attività antibatterica del gallio. Infatti il gallio inganna i batteri, che lo confondono con il ferro: i batteri lo incorporano al posto del ferro e questo per loro è fatale. Non a caso, verso la fine dell’anno, il gallio è balzato agli onori delle cronache, come “pasto avvelenato per i batteri super-resistenti” (1). Sempre sul tema Pa, il nostro sito ha parlato anche di esperimenti e computer che, insieme, individuano tre peptidi antimicrobici, potenziali antibiotici del futuro (FFC 12/2014, FFC 20/2014 e FFC 16/2017). Questi studi hanno anticipato il grande interesse che la ricerca sta risollevando sul tema dell’infezione polmonare. È recentissima la notizia che la Cystic Fibrosis Foundation ha stanziato 100 milioni di dollari per la ricerca sull’infezione. I fondi saranno investiti in studi mirati a migliorare la diagnosi, la prevenzione e il trattamento delle infezioni in fibrosi cistica.
Altro tema di grande interesse per i media all’inizio del 2018 è stato il gene editing e in particolare quello legato alla nuova tecnica CRISPR/Cas9, che sa riconoscere il tratto di DNA mutato, lo taglia, lo sostituisce con la sequenza corretta e incolla i frammenti rimanenti. Anna Cereseto del CIBIO di Trento ne ha individuato un’evoluzione più precisa, evoCas9, destando molto interesse da parte del mondo scientifico e della stampa. La fibrosi cistica è una malattia genetica, aspettarsi che modificando il DNA si possa riuscire ad agire in modo chiave su di essa è lecito. Sicuramente siamo ai primi passi, ma nel frattempo la dottoressa Cereseto è stata finanziata da FFC per applicare CRISPR/Cas9 alle mutazioni splicing (FFC 1/2017). Di questo progetto sapremo i risultati nel 2019.
Il tema di più immediata applicazione terapeutica per attaccare il difetto di base FC, ad oggi, è quello che riguarda i nuovi modulatori della proteina-canale CFTR, dei quali alcuni già sul mercato (3). FFC sta contribuendo alla sfida con la ricerca di un correttore, grazie al progetto strategico Task Force for Cystic Fibrosis, a cui si è data ampia voce e i cui test preclinici stanno proseguendo con soddisfazione. Ma anche altri progetti si stanno occupando di questo tema. A marzo 2018 avevamo parlato di nuove tecnologie per velocizzare la ricerca di farmaci per il difetto di base FC, frutto del progetto FFC 7/2015. Inoltre, attraverso uno screening virtuale, è stato trovato un altro potenziale correttore, inibitore della proteina RNF5, per la più frequente mutazione in fibrosi cistica, la F508del (Progetti FFC 5/2012, FFC 2/2015, FFC 9/2017). Ad agosto abbiamo parlato di composti analoghi di Trimetilangelicina (TMA), un composto di origine naturale, che hanno mostrato buona attitudine a correggere e potenziare CFTR difettosa (FFC 1/2016).
Se dovessimo trovare una parola chiave in questo nuovo e ricco mondo dei modulatori della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), la parola chiave del 2018 sarebbe sinergia. Infatti, correttori, potenziatori, stabilizzatori e amplificatori da soli sembrano fare poco (fatta eccezione per il potenziatore ivacaftor), ma combinati in modo appropriato in un poli-composto risultano più efficaci. Questo fatto è emerso nei recenti studi clinici, che stanno
enormemente allargando il ventaglio delle mutazioni trattabili, così come in due linee di ricerca internazionali che riguardano: la prima, un’associazione di due potenziatori di CFTR mutata; la seconda, l’azione sinergica di tre correttori di nuova generazione. In questo contesto, continuare a cercare nuovi correttori non può che essere una strada da percorrere.
Altro tema molto attuale è quello della medicina personalizzata. Abbiamo avuto modo di parlare nel corso del 2018 del programma individuato con il nome di Cystic Fibrosis Individual Therapy (CFIT), finanziato dalla Fondazione FC Canadese (Cystic Fibrosis Canada) e dalla Sick-Kids Foundation di Toronto, che ha come scopo quello di offrire una risorsa accessibile ai ricercatori che ne facciano richiesta, per avere strumenti che aiutino la ricerca accademica non commerciale e il miglioramento della terapia personalizzata in FC. Anche FFC lavora in questo senso, avendo finanziato progetti sugli organoidi (FFC 7/2016), microscopiche strutture derivate da cellule staminali dell’intestino, su cui valutare l’effetto correttivo di modulatori sulla proteina CFTR. Orientato a questo è anche lo studio di un nuovo modello di fibrosi cistica in chip microfluidico per analizzare in vitro i meccanismi patogenetici della malattia e la valutazione di strategie terapeutiche (FFC 8/2017). Con tali approcci si potrebbe superare la difficoltà di organizzare studi clinici su pochi pazienti con mutazioni rare e si potrebbe esaminare a livello individuale l’azione dei nuovi farmaci. Un campo di ricerca che permetterebbe di non lasciare indietro nessuno e arrivare a una terapia valida per tutti i malati e tutte le mutazioni CFTR.
Purtroppo sappiamo che i tempi della ricerca sono talora lunghi e le soluzioni non arrivano quando e come vorremmo, ma il 2018 ha lasciato un segno importante e i passi in avanti sono visibili, concreti e tangibili per tutti noi che combattiamo questa battaglia insieme.
