Buonasera, sto seguendo un programma di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) e ho effettuato le analisi molecolari del gene CFTR.
L’analisi del polimorfismo PolyT nell’introne 8 (IVS8) ha evidenziato il genotipo 5T/7T. Nella conclusione è descritto che questa variante, se associata al polimorfismo PolyTG 12 o 13 TG, riduce la sintesi della proteina CFTR portando a una vera e propria mutazione della malattia. A questo punto è stato suggerito al mio compagno di effettuare le analisi di II livello ed è risultato il genotipo IVS8 polyT 7T/7T e un genotipo IVS8 polyTG 10TG/11TG. In più c’è la presenza della variante E407V (c.1220A>T) in eterozigosi. Alla luce di quanto sopra vorremmo sapere se ci sono rischi per un eventuale nascituro. Dobbiamo pensare a una PMA eterologa? Grazie.
Questa risposta non sostituisce la consultazione con un genetista esperto di fibrosi cistica, necessità che ribadiamo in generale e che risulta particolarmente stringente in una questione così complessa.
In sintesi, in questa coppia lei non è risultata portatrice di vere mutazioni CFTR, ma di una variante del complesso Poli-T che è 5T. Perché la variante 5T sia patogena deve essere accompagnata da altra variante del complesso Poli-TG che sia uguale o maggiore di 12. Non sembra che questa indagine sia stata ancora eseguita. Lui è risultato portatore di E407V, di cui abbiamo trovato notizie solo nel database www.genet.sickkids.on.ca: qui si dice che è stata identificata nel 1999 in un soggetto affetto da FC, quindi le verrebbe attribuito il carattere di vera e propria mutazione, non semplice variante benigna. Il termine “variante” che viene riportato nella domanda è generico: una variante può essere conosciuta come benigna e non produrre sintomi, oppure può essere conosciuta come patogena e quindi comportarsi come vera mutazione del gene CFTR, in grado di dare la malattia FC (naturalmente purché il soggetto ne possieda anche una seconda). Non sappiamo qui come il laboratorio abbia valutato la variante (?) E407V. E forse sarà molto difficile anche conoscere la vera natura di E407V perché non abbiamo trovato altri dati nella letteratura scientifica, al di fuori della segnalazione di cui sopra. Nessun problema invece per quanto riguarda le varianti Poli-T che sono risultate 7T/7T e Poli-TG che sono 10 TG/11 TG.
La questione è molto complessa per entrambi i componenti della coppia. Per lei manca un dato fondamentale che è l’indagine del Poli-TG, perché, come giustamente sottolineato nella risposta del laboratorio, la variante 5T solo se accompagnata da TG 12 o 13 (in posizione cis rispetto a 5T, cioè nel cromosoma gemello) sarebbe da considerare come patogena e quindi da valutare nel formulare il rischio riproduttivo per la coppia. Per lui c’è l’incertezza sulle caratteristiche di E407V: variante benigna o vera mutazione CFTR?
C’è il rischio che un eventuale figlio della coppia erediti un genotipo così composto: 5T (materna) e E407V (paterna). Se il 5T materno fosse accompagnato da TG12 o TG 13 e se E407V paterna fosse una vera mutazione, vi sarebbe il rischio di una forma di fibrosi cistica del tutto imprevedibile nella sua severità clinica, da estremamente lieve a malattia con i sintomi della forma classica.
Non possiamo per tutte queste ragioni rispondere alla domanda se sia indicata una PMA eterologa. Il razionale di una PMA eterologa sarebbe che, ricorrendo alla donazione di seme o di ovocita con genotipo normale per quanto riguarda il gene CFTR, il rischio per la coppia di avere un figlio con fibrosi cistica sarebbe molto minore. Ma prima di pensare alla PMA eterologa sarebbe necessario capire di che entità è il rischio di avere un figlio con FC.
