Salve,
ho 27 anni e FC con sufficienza pancreatica. Ho una FEV1 del 70% e infezione cronica da Stafilocco aureo. Volevo sapere se è certo che prima o poi verrò colonizzata da Pseudomonas Aeruginosa e se il pancreas smetterà di funzionare. Inoltre, ho una mutazione di classe V (I1234V) associata a una di classe I e volevo sapere se la ricerca si stava muovendo anche per queste mutazioni più rare, visto che non si hanno notizie, e se i potenziatori verranno poi somministrati anche agli adulti, visto che momentaneamente quelli trovati sono testati solo sui bambini.
Il farmaco potenziatore già in commercio Ivacaftor (Kalydeco) non è stato sperimentato solo nei bambini. Invitiamo a trovare le corrette informazioni sull’argomento leggendo gli articoli del sito. Kalydeco (da solo o in combinazione con un correttore, nel preparato Orkambi) è già stato sperimentato e già approvato anche in Italia per adolescenti e adulti con certe mutazioni (1). Le sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci avvengono in genere prima nei soggetti di maggiore età e da ultimo nei bambini, il cui organismo presenta caratteristiche particolari riguardo alla tollerabilità e sicurezza del farmaco. Kalydeco è approdato di recente alle fasi della sperimentazione nei bambini anche molto piccoli (2), dopo aver superato le altre.
I problemi generali posti da questa domanda sono se i soggetti con FC che presentano alla nascita sufficienza pancreatica e poi la mantengono fino all’età adulta, continueranno a mantenerla anche negli anni successivi; e se la colonizzazione da parte del batterio Pseudomonas aeruginosa caratteristico della pneumopatia FC sia un evento inevitabile, da attendersi a qualsiasi età, anche se non è comparsa nell’infanzia e nell’adolescenza. Ad entrambe le domande rispondiamo con i dati forniti presi dai Registri-malattia internazionali: questo perché difficilmente si possono fare previsioni individuali, ed è solo valutando l’incidenza di queste complicanze su grandi numeri che si può fare qualche ragionamento.
Per quanto riguarda l’infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa (P.a.) in Italia i dati 2011-2014 del registro nazionale FC (che comprende oltre 5000 pazienti) dicono che la percentuale degli adulti che la presenta è del 49,4%, contro il 14,5% dell’età pediatrica (0-18 anni) (3). Sempre dai registri conosciamo la percentuale degli adulti con infezione cronica da P.a. in altre due nazioni europee: 51% in Danimarca, 44% in Germania. Perciò la risposta è no, non è scontato che si instauri l’infezione respiratoria cronica da Pseudomonas: oggi circa la metà dei soggetti con FC sopra i 18 anni ne è privo. Alla prima comparsa di P.a. si applicano anche nell’adulto i protocolli antibiotici per tentare l’eradicazione.
Per quanto riguarda la sufficienza pancreatica: nei registri non c’è l’informazione di quanti soggetti con FC erano pancreas sufficienti alla nascita sono poi diventati insufficienti. Nei registri si trova in genere il numero dei soggetti che usa enzimi pancreatici, senza precisare l’età in cui la terapia è stata avviata. L’uso di terapia enzimatica viene preso come dato indiretto di insufficienza pancreatica perché spesso mancano le indagini che hanno portato a diagnosticarla. Si ha in questo modo una sottostima dell’incidenza di questa complicanza, perché molti soggetti possono presentare sintomi modesti, che non vengono riconosciuti ma che si gioverebbero del trattamento. Ad ogni modo, secondo il registro USA, il 70% degli adulti usa enzimi pancreatici; secondo quello Canadese è l’84%; secondo quello Danese il 90%. Si potrebbe dedurre che siano soggetti a cui è stata riscontrata l’insufficienza nell’infanzia, ma non viene precisato. Però, sempre i canadesi mostrano un grafico in cui si vede che fra i soggetti di età sopra i 40 anni solo il 30% usa enzimi pancreatici: viene spiegato che sono soggetti affetti da forme miti di malattia, diagnosticate tardivamente, in cui è frequente la sufficienza pancreatica (4).
Questo dato mette in rilievo l’importanza delle mutazioni genetiche nei confronti del funzionamento del pancreas. Le forme miti di FC, o forme atipiche, spesso presentano sufficienza pancreatica alla nascita, dovuta alla presenza nel genotipo di una mutazione CFTR benigna che permette la produzione di una certa quota di proteina CFTR funzionante (mutazione con funzione residua), da cui deriva che almeno alcuni frammenti del tessuto pancreatico si mantengono attivi e producono enzimi. Con il tempo però può succedere che anche questi frammenti siano invasi dal processo di fibrosi e trasformazione cistica fibrosi (da questo deriva il nome della malattia fibrosi cistica) che occupa progressivamente il pancreas e la produzione di enzimi diminuisca o si arresti. Non ci sono criteri per prevedere se questo accadrà o non accadrà, per questo è importante monitorare periodicamente, anche in condizioni di buona salute, il funzionamento del pancreas e il livello degli enzimi pancreatici dosabili; ed è assolutamente indispensabile farlo in caso di perdita di peso o segni di maldigestione apertamente indicativi di sopraggiunta insufficienza pancreatica. Si veda in merito anche una recente domanda pubblicata su questo sito (5). Per inciso, dobbiamo anche ricordare che la presenza di una mutazione residua nel genotipo non è sufficiente per assicurare benignità di sintomi e funzionamento del polmone, che è un organo su cui influiscono altre variabili oltre quella genetica.
La mutazione I1234V (6) presente nel genotipo di chi scrive è una rara mutazione CFTR a cui le prove funzionali in vitro hanno attribuito funzione residua: quindi ci si aspetta che determini un certo funzionamento del pancreas, anche se non si sa fino a quando. Per avere un dato più personalizzato siamo ricorsi al database CFTR2.org, in cui sono riportati 24 soggetti con una copia di I1234V nel genotipo. Hanno un’età media di 22 anni, hanno conservato a quest’età la sufficienza pancreatica nel 60% dei casi (quindi in alta percentuale), nel 35% dei casi hanno Pseudomonas nell’escreato e una funzionalità respiratoria molto variabile con FEV1 compresa fra 40 e 80%.
1) L’EMA dice sì a Orkambi per soggetti con F508del in doppia copia e a Kalydeco per altre indicazioni, 26/11/2015
2) Ivacaftor per il trattamento di bambini molto piccoli con mutazioni CFTR dovute a difetto gating, 06/07/2018
3) www.registroitalianofibrosicistica.it/servizi-36-rapporti_e_pubblicazioni
4) www.cysticfibrosis.ca/uploads/2016%20Registry%20Annual%20Data%20Report.pdf
5) Una insufficienza pancreatica che compare in età matura, 10/7/2018
6) Molinski SV, Gonska T, Huan LJ, Baskin B, Janahi IA, Ray PN, Bear CE. “Genetic, cell biological, and clinical interrogation of the CFTR mutation c.3700 A>G (p.Ile1234Val) informs strategies for future medical intervention”. Genet Med. 2014 Aug;16(8):625-32. doi: 10.1038/gim.2014.4. Epub 2014 Feb 20
