Salve, quando arriveranno notizie sullo stato dell’iter di approvazione da parte dell’Agenzia Europea del Farmaco sull’utilizzabilità di Kalydeco per le 23 mutazioni a funzionalità residua? Nessuno ne sa qualcosa? Grazie.
Nel maggio 2017 la Food and Drug Administration (FDA), ente regolatorio ufficiale, ha approvato negli USA l’utilizzo di Ivacaftor (Kalydeco) per una lista di mutazioni CFTR con funzione residua (1). Nel link indicato (1) viene specificato che cosa si intende per mutazioni con funzione residua e quali sono. In sostanza sono quelle mutazioni che consentono vi sia una certa quota ancora funzionante della proteina CFTR, al punto da attenuare parecchie manifestazioni della malattia (in genere si accompagnano, ad esempio, a sufficienza pancreatica). Abbiamo segnalato come il parere positivo di FDA si sia basato su prove di efficacia del farmaco condotte in vitro, e non sui risultati della sperimentazione clinica condotta direttamente nei malati. Prima di approvare e immettere sul mercato un nuovo farmaco, le autorità regolatorie hanno il compito di valutare i dati prodotti dall’industria o altra istituzione proponente; generalmente i risultati dei test condotti in laboratorio (in vitro) anche se favorevoli non sono considerati sufficienti e devono essere accompagnati dai dati raccolti nella sperimentazione clinica. Nel caso delle mutazioni CFTR con funzione residua, gli studi clinici, per svariate ragioni, sono particolarmente difficili da realizzare; quindi FDA ha deciso di seguire una procedura inconsueta e accelerata. Ci sono scarse possibilità che sia l’ente europeo EMA, cui la richiesta dovrebbe essere dapprima inoltrata, sia quello italiano AIFA, condividano questo approccio. Al momento ritengono indispensabile anche la sperimentazione clinica.
In sintesi, non abbiamo notizie ufficiali, ma anticipiamo la diversa posizione degli enti regolatori, che renderà improbabile una soluzione in tempi brevi del problema. È vero che il veloce susseguirsi dell’identificazione di nuove molecole da parte della ricerca di base e preclinica rende necessario un numero sempre maggiore di trial clinici, con difficoltà crescenti di includere soggetti portatori di mutazioni (talora rare) nell’uno o nell’altro (2). Per esempio, soggetti con una mutazione con funzione residua e con F508del come seconda mutazione nel genotipo sono stati inclusi nel trial di fase 3 con Tezacaftor /Ivacaftor (Symdeko), riservando loro il trattamento con il solo Ivacaftor; ma una sperimentazione clinica dedicata esclusivamente ai soggetti che abbiano nel genotipo una mutazione residua non è stata, a nostra conoscenza, mai realizzata. Proprio per questo vanno segnalate, come passo avanti sul problema, due esperienze (una italiana e l’altra inglese) portate al recente Congresso ECFS di Belgrado, in cui sono descritti i buoni risultati ottenuti con Ivacaftor in un gruppo di soggetti con mutazioni con funzione residua. Non sono trial clinici controllati ma portano comunque informazioni utili (3, 4).
È possibile che in futuro ci siano notevoli progressi nel campo dei modelli biologici della malattia (ad esempio nel campo dei modelli ex vivo come gli organoidi intestinali); si potrebbe ipotizzare che il loro uso si diffonda e arrivi a sostituire almeno in parte la prova clinica in vivo. Così hanno fatto le autorità regolatorie olandesi che, a quanto sappiamo, sono le uniche ad approvare la terapia con Ivacaftor quando sia risultato efficace sull’organoide intestinale derivato da quel paziente (5).
1) Kalydeco per mutazioni CFTR con funzione residua, 29/05/2017
2) Cunningham S, McColley SA. “Designing trials for new cystic fibrosis modulators”. Lancet Respir Med. 2018 May 30 [Epub ahead of print]
3) Salvatore D et all “Effects of ivacaftor in patients with cystic fibrosis and severe lung disease-carrying CFTR mutations with residual function” 41 European Cystic Fibrosis Conference, Belgrade, Serbia, 6-9 June 2018, S 54
4) Mitchell RM et all “Ivacaftor therapy in patients with severe baseline lung disease carrying a residual function mutation” 41 European Cystic Fibrosis Conference, Belgrade, Serbia, 6-9 June 2018, S 55
5) Test degli organoidi intestinali e test della corrente intestinale (ICM) per misurare la funzionalità della proteina CFTR, 14/05/2018
