L’idea di portare in Serbia l’annuale Congresso europeo sulla fibrosi cistica ha avuto un significato particolare. Come altri stati balcanici, la Serbia ha dovuto segnare il passo, anche sul piano sanitario, causa particolari condizioni politiche e, successivamente, gravi vicende belliche degli anni ’90 che insanguinarono quelle terre. Non sono mancate iniziative di cura per i malati FC ma è cruciale il fatto che ad oggi non vi sia ancora in Serbia un solo centro specializzato per questa patologia. Il congresso a Belgrado, presso il Sava Centar, un vecchio edificio fatto costruire negli anni ’70 dal dittatore Tito, è servito anche a promuovere in quella regione interesse e progettualità verso questo problema. 1800 sono stati i partecipanti (di cui 106 italiani), molto meno che nelle precedenti edizioni. E tuttavia il congresso è stato anche l’occasione per convogliare operatori sanitari dai paesi dell’Europa orientale, specie dalla Russia, verso quest’area della medicina finora poco sviluppata in quelle nazioni.
Il congresso, che si è svolto dal 6 al 9 giugno, ha avuto come tematica dominante quella delle terapie del difetto di base FC. Si può dire che l’avvento dei modulatori della proteina CFTR difettosa si conferma la strada vincente. Il primo modulatore, il potenziatore Ivacafor (kalydeco), attivo nei soggetti con almeno una mutazione di gating (riducono il tempo di apertura del canale per il cloro CFTR) ha accumulato già qualche anno di esperienze e il beneficio sulla funzione respiratoria si conferma sostanziale e duraturo. Ci sono anche le prime evidenze della sua efficacia e sicurezza nei bambini sotto i due anni, nei quali si ottiene addirittura qualche recupero della funzionalità pancreatica. Sono stati comunicati i primi risultati della combinazione Orkambi (lumacaftor + ivacaftor) in pazienti di età 2-5 anni: il farmaco appare sicuro anche a quest’età e in alcuni casi vi è indizio anche di recupero della funzione pancreatica. I pazienti che avevano partecipato allo studio clinico sulla combinazione tezacaftor/ivacaftor (Symdeko) mantengono, dopo oltre 48 settimane di osservazione, i benefici respiratori, modestamente superiori a quelli di Orkambi, seppure con alcuni effetti collaterali (il 10% dei pazienti ha dovuto interrompere il trattamento), sui quali converrà porre attenzione.
Di interesse l’avvento di una nuova classe di modulatori CFTR, i cosiddetti amplificatori, che consentono di avere maggior quantità di proteina da correggere: la combinazione con Orkambi mostra vantaggi nei primi studi clinici. Ci sono nuove proposte sulla correzione del difetto da mutazioni stop, con nuovi composti già sperimentati con successo su modelli animali. Sono stati mostrati i dati preliminari degli studi in corso sulla triplice combinazione del correttore tezacaftor con ciascuno dei correttori di nuova generazione (VX-152, VX-440, VX-659) più il potenziatore ivacaftor, nei soggetti FC eterozigoti F508del con una seconda mutazione definita con funzione minima. Queste mutazioni a funzione minima -una lunghissima lista- notoriamente non rispondono né al correttore tezacaftor né al potenziatore ivacaftor. Le nuove triplici combinazioni, negli studi di fase 3 in corso, sarebbero in grado di ottenere una funzionalità della proteina CFTR che si aggira intorno al 50% rispetto alla funzionalità normale di CFTR: questo del trattamento di eterozigoti composti F508del sembra l’avanzamento più promettente delle ricerche sui modulatori CFTR.
Il congresso ha dato informazione anche su importanti prospettive di correzione del difetto di base: tra queste, segnaliamo la promessa di intervento su RNA messaggero, il mediatore che riceve dal DNA genico il messaggio per la sintesi della proteina CFTR. A tale scopo viene proposto il composto MRT5005, che ha dato significativi risultati su modelli animali. Ed è stata aperta la strada di intervento diretto sul DNA genico, la nuova terapia genica (taglio del tratto mutato e sua sostituzione con il tratto normale) con la tecnica CRISPR/Cas9. Largo spazio è stato dedicato anche alle modalità pratiche per predire nel singolo malato l’efficacia o meno dei diversi farmaci modulatori: alludiamo all’uso degli organoidi intestinali e a quelli dell’epitelio nasale da piccoli prelievi su singolo paziente, particolarmente promettenti per i pazienti con mutazioni rare, della cui funzione e suscettibilità ai farmaci poco o nulla si conosce.
Questi studi sui modulatori CFTR e su terapie di base alternative coinvolgono vari centri di ricerca, statunitensi ed europei, compresi quelli italiani con supporto FFC, e vedono in prima fila alcune aziende di ricerca farmaceutica: dominante Vertex, ma anche altre emergenti come Galapagos, Eloxx, Proteostasis, Flately, Translate Bio. L’obiettivo, ritenuto non molto lontano, è quello di poter arrivare a curare efficacemente almeno il 90% delle persone con FC e possibilmente a partire dai primi mesi o anni di vita, una meta solo sognata fino a pochi anni fa.
Altro ci sarebbe da riferire su varie aree di interesse clinico e assistenziale affrontate largamente nel congresso, ma rimandiamo per questo ad altra occasione.Ci limitiamo a segnalare alcuni interessanti contributi italiani in ambito infettivologico, anche su progetti supportati da FFC: eradicazione precoce di Pseudomonas aeruginosa (gruppo Taccetti, Firenze); trattamento con anticorpi monoclonali dell’aspergillosi broncopolmonare allergica (gruppo Messore, Torino); marcatori precoci di evoluzione della malattia polmonare basato sull’analisi della comunità batterica polmonare (microbioma).
Nella sessione conclusiva è stata offerta una importante panoramica degli ostacoli di natura economica che possono rendere arduo lo sviluppo di nuove terapie e limitare l’accesso ad esse da parte dei malati. La ricerca in questo campo è molto costosa e l’industria farmaceutica fa i conti con i relativi rischi economici. Quando poi la ricerca ha successo i costi delle terapie sono enormi e qui si gioca il problema delle risorse personali disponibili e quelle degli stati ingaggiabili al rimborso, con disparità di comportamenti tra i diversi stati.
