Considerazioni per i casi di coppie in cui un componente sia risultato portatore di una mutazione CFTR

Gli argomenti di interesse generale di questa domanda sono i seguenti:

1. Quali sono gli accertamenti consigliati nella coppia della popolazione generale in cui un partner è portatore di una mutazione CFTR?

Riportiamo quanto scritto e condiviso dalle principali società scientifiche (1). Precisiamo che è in corso, ad opera dei genetisti italiani della Società Italiana Fibrosi Cistica, un aggiornamento di queste linee guida, che verrà pubblicato entro l’anno. Possiamo comunque anticipare che la posizione rispetto a questo problema rimane sostanzialmente la stessa: “Nelle coppie formate da un individuo della popolazione generale e un eterozigote il rischio riproduttivo è intorno all’1% (1 x 1/27 x 1/4), ulteriormente riducibile a 1/400-500 se il non portatore è negativo a un’analisi di 1° livello. L’interpretazione personale di tale frazione di rischio è estremamente variabile, in funzione anche dell’eventuale vissuto familiare di malattia. Una consulenza genetica specialistica servirà a illustrare alla coppia la possibilità di approfondimento con analisi di 2° livello, con i potenziali vantaggi (riduzione del rischio intorno a 1/1.000, cioè 1 x 1/261 x ¼, o individuazione del secondo portatore) e svantaggi (sensibilità non assoluta, difficoltà nell’interpretazione di varianti di sequenza dalle incerte conseguenze cliniche, scelte riproduttive più complesse) che comporta. Non è accettabile eseguire un’analisi di 2° livello che non sia stata preceduta da un colloquio specialistico di consulenza genetica che abbia illustrato il significato dell’analisi stessa”.

Nella coppia della domanda il partner è risultato negativo alla ricerca di un pannello molto allargato di mutazioni, con tutta probabilità eseguita con una tecnica di sequenziamento di nuova generazione (NGS), che prende in esame le principali componenti del gene, anche se non tutto il gene: questa tecnica si può già considerare un test di secondo livello, in quanto, secondo le informazioni fornite dal laboratorio che la esegue, ha un detection rate (tasso di rilevamento) di identificazione di mutazioni CFTR compreso tra il 90% e il 95%. Stimando prudenzialmente che sia il 90% (mancano per esempio alcune particolari mutazioni dette “da riarrangiamento genomico”, abbastanza rare, ma non rarissime), il rischio attuale per la coppia di avere un figlio con fibrosi cistica è stimabile intorno a 1:1000. Se il partner già risultato negativo a questo test decide di eseguire un ulteriore approfondimento può chiedere il sequenziamento per esteso, con tecnica tradizionale, dell’intero gene. Se risulta negativo anche a questo, il rischio di un figlio malato viene ulteriormente abbassato e si può stimare intorno a 1: 1800, 1: 2000. Vanno comunque attentamente considerati gli svantaggi di procedere con questo tipo di sequenziamento: in un discreto numero di soggetti che lo eseguono (si stima dal 10 al 20%) vengono diagnosticate varianti del gene di cui non si conosce il significato clinico e questo può complicare moltissimo la decisione di avere un figlio, perché potrebbe ereditare la vera mutazione CFTR da un genitore e la variante dall’effetto sconosciuto dall’altro.

2) Che cos’è il test “23andMe”?

È un test prodotto da un’azienda californiana che l’ha lanciato e diffuso in tutto il mondo mettendo a disposizione un certo tipo di servizio. Il servizio si basa sull’invio a casa di una provetta in cui il cliente fornisce un campione della propria saliva, lo spedisce al laboratorio e riceve poi il risultato di una serie d’indagini genetiche. L’utilizzo della saliva come materiale da cui estrarre il DNA per indagini genetiche è molto diffuso negli USA, meno nei laboratori italiani, comunque è procedura certificata secondo standard di qualità internazionali, perciò si può dire che il DNA da saliva fornisce gli stessi risultati del DNA estratto da prelievo di sangue. Il cliente può scegliere varie indagini genetiche (e paga in conseguenza): le proprie origini ancestrali (la discendenza da quale etnia), lo screening per le principali mutazioni del gene CFTR, la presenza di varianti genetiche correlate a maggior rischio di malattie degenerative come la malattia di Parkinson, l’Alzheimer e molto altro ancora. Per quanto riguarda la fibrosi cistica, vengono abitualmente indagate 28 fra le più diffuse mutazioni del gene CFTR e queste, secondo il laboratorio che esegue il test, sono in grado di identificare l’89% dei portatori di origine europea, il 73% di quelli di origine ispanico-latina. Probabilmente il detection rate dei portatori di origine europea, basato su studi di popolazione abbastanza superati, è inferiore all’89%, ma resta accettabile agli effetti di uno screening di portatore FC su vasta scala. Chi scrive (supponiamo che sia di origine europea) ha scoperto attraverso questo test su saliva di essere portatrice di F508del e da qui il partner ha fatto a sua volta il test genetico per sapere se sia portatore.

3) Chi è risultato portatore sano di una mutazione CFTR deve fare ulteriori accertamenti se sospetta di essere affetto da una forma atipica di fibrosi cistica?

Le forme atipiche di fibrosi cistica in Europa prendono il nome di CFTR-RD= sindrome collegata al gene della fibrosi cistica (CFTR-Related Disease) e negli USA: CRMS (CFTR-Related Metabolic Syndrome). In realtà la CRMS negli USA è diventata una diagnosi frequente soprattutto in bambini piccoli (molto meno negli adulti), in relazione al diffondersi dello screening neonatale per fibrosi cistica e all’uso di tecniche di sequenziamento del gene CFTR nei bambini risultati portatori in prima battuta di una sola mutazione. Succede così che vengono identificate varianti del gene di cui non si conosce l’effetto patogeno. Dalla California arriva un dato abbastanza impressionante: tra il 2007 e il 2012, il programma di screening neonatale in atto ha individuato ogni 2 casi di vera FC ben 3 casi di CRMS (rapporto 2:3). Con il tempo, in base a nuove conoscenze oppure in base allo stesso andamento clinico del bambino, si chiarisce se queste varianti sono realmente causa di malattia; ma, per identificare questi bambini che forse una volta sarebbero sfuggiti alla diagnosi di fibrosi cistica, si crea un numero molto elevato di casi incerti che possono anche non sviluppare sintomi (2). La persona della domanda ha trent’anni e dice che fino a quest’età non ha avuto storia di sintomi rilevanti. Però si chiede se alcuni disturbi minori possono essere determinati dalla sua condizione di portatrice: la risposta è no, le ricerche condotte in questo ambito non hanno mai supportato l’ipotesi che ci sia nei portatori di una sola mutazione del gene CFTR una maggior incidenza di infezioni respiratorie, asma, intolleranze alimentari. Rimane allora aperto il dubbio di possedere una seconda mutazione, oltre a quella già identificata, e quindi di essere affetta da una CFTR-Related Metabolic Syndrome. Riteniamo che l’ipotesi sia altissimamente improbabile, ma non siamo in grado di valutare rilevanza e ricorrenza dei disturbi riferiti, che riteniamo comunque del tutto aspecifici e per nulla sospetti di fibrosi cistica (frequenti raffreddori, naso che cola, alitosi). Una cosa è certa: questi disturbi non devono essere valutati soggettivamente, in altri termini il sospetto clinico deve essere confermato dal medico curante o altro specialista. Solo nel caso in cui anche la valutazione clinica esterna indicasse che sono disturbi di un certo peso, ci sarebbe l’indicazione a un approfondimento del test genetico con ricerca di un pannello più ampio di mutazioni, oltre ovviamente a un test del sudore che, in questi casi, potrebbe anche dare valori normali o borderline.

1) Modelli di analisi genetica per la fibrosi cistica, www.sifc.it
2) Patologia correlata a disfunzione della proteina CFTR: di cosa si tratta e come gestirla, 14/04/2017