La distrofia muscolare dei cingoli tipo D2 (LGMD2D) è una rara malattia genetica autosomica recessiva che colpisce i tessuti muscolari striati (muscoli scheletrici), dovuta alla mutazione del gene SGCA che codifica per la proteina denominata alfa-sarcoglicano (alfa-SG). Essa contribuisce alla corretta contrazione e sviluppo muscolare e pertanto il mal funzionamento o la mancanza della proteina sono responsabili della degradazione muscolare e della grave forma di distrofia. Fino ad oggi sono state riportate più di 50 mutazioni missenso del gene, che influenzano i cosiddetti processi di folding (quando la proteina si ripiega per assumere la conformazione adatta alla sua funzione) e di trafficking (quando la proteina viene portata sul suo sito di azione) della proteina stessa che, anche se potenzialmente funzionante, non è riconosciuta e viene portata alla sua degradazione dal sistema di controllo della cellula. È importantissimo quindi il recupero dell’alfa-sacroglicano sulla membrane plasmatica.
La degradazione di una proteina è un’anomalia che causa molte patologie genetiche, tra cui, sappiamo bene, la fibrosi cistica (FC). Esistono alcune piccole molecole in grado di cambiare il corso di questa degradazione e quindi della malattia, molecole chiamate correttori. In particolare sono stati recentemente scoperti diversi correttori in grado di agire sulla mutazione più frequente in FC, la F508del, che provoca proprio quel difetto di folding e trafficking della proteina CFTR, difetto che tanto potrebbe assomigliare a quello che determina la LGMD2D.
Da questa osservazione partono i risultati riportati in una recente pubblicazione di ricercatori italiani e francesi (1), in cui è stato testato l’effetto di alcuni correttori pensati e studiati per FC su cellule che esprimevano l’alfa-SG difettoso e, ancora più rilevante, su cellule primarie miogeniche (miotubi-cellule della fibra muscolare scheletrica) derivate da un paziente con LGMD2D.
Con questo scopo, ossia di trovare un approccio terapeutico per LGMD2D, i ricercatori hanno testato 12 molecole che, in base ai dati riportati in letteratura, hanno rivelato azione di correttore per CFTR F508del. Tra essi il correttore VX809 (Lumacaftor contenuto in Orkambi) e l’antinfiammatorio Glafenina, entrambi in commercio, il secondo descritto in letteratura nel 2010 in un lavoro firmato anche dal ricercatore FFC Hugo de Jonge (2). Oltre ad essi, sono stati analizzati sull’alfa-SG altri 10 correttori non commercializzati, 6 dei quali hanno azione correttrice che è stata riportata in letteratura nel 2005 dalla ricercatrice FFC Nicoletta Pedemonte con Olga Zegarra-Moran e Luis Galietta (3).
I risultati ottenuti (1) mostrano che due dei correttori analizzati sono stati efficaci nel recupero della proteina difettosa in tutte e quattro le mutazioni considerate. Questi correttori migliorano la maturazione dei mutanti alfa-SG che, di conseguenza, vengono recuperati a livello della membrana plasmatica delle cellule muscolari. Ancora più significativo il fatto che questo recupero non avviene solo su modelli cellulari di malattia, ma anche su cellule miogeniche prelevate da un paziente affetto da distrofia LGMD2D. Inoltre, tra tutti i 12 correttori analizzati, solo VX809 risulta totalmente inefficace sui mutanti alfa-SG. È un fatto in accordo con la specificità di questo correttore di prima generazione per la proteina CFTR e per tutte le proteine dette “ABC” (trasportatori transmembrana), che mostrano motivi strutturali analoghi e hanno portato VX809 (lumacaftor) ad essere immesso sul mercato nella composizione di Orkambi, destinato al trattamento della più frequente mutazione FC, F508del.
Naturalmente servono altri studi, ma questo lavoro rappresenta una importante prova di principio di una nuova strategia farmacologica applicabile a una larga coorte di pazienti con LGMD2D. Inoltre è specchio del “bello della ricerca”: studi pensati per uno scopo possono mostrarsi validi punti di partenza per tutt’altre ricerche, egualmente importanti. In questo caso i correttori di CFTR potrebbero presentarsi utili anche per altre malattie genetiche in cui alcune mutazioni determinano un difetto di folding e di trafficking, come avviene per la fibrosi cistica per la più comune mutazione F508del.
(1) Carotti M, Marsolier J, Soardi M, Bianchini E, Gomiero C, Fecchio C, Henriques SF, Betto R, Sacchetto R, Richard I, Sandonà D. Repairing folding-defective α-sarcoglycan mutants by CFTR correctors, a potential therapy for limb-girdle muscular dystrophy 2D. Hum Mol Genet. 2018 Mar 15;27(6):969-984.
(2) Robert R, Carlile GW, Liao J, Balghi H, Lesimple P, Liu N, Kus B, Rotin D, Wilke M, de Jonge HR, Scholte BJ, Thomas DY, and Hanrahan JW. Correction of the ΔPhe508 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Trafficking Defect by the Bioavailable Compound Glafenine. Mol. Pharmacol. 2010, 77 (6) 922-930.
(3) Pedemonte N, Lukacs GL, Du K, Caci E, Zegarra-Moran O, Galietta LJ, Verkman AS. Small-molecule correctors of defective DeltaF508-CFTR cellular processing identified by high-throughput screening. J Clin Invest. 2005 Sep;115(9):2564-71. Epub 2005 Aug 25.
