Buongiorno, volevo sapere se avevate qualche informazione in più sull’ MRT5005 (clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03375047) che, a quanto pare, dovrebbe essere un farmaco utilizzabile indipendentemente dal tipo di mutazione CFTR. Grazie.
Purtroppo, di questo trattamento, entrato in uno studio clinico negli USA, non sappiamo molto di più di quanto comunicato sul sito dei trial clinici (1) e da alcune agenzie web (2).
MRT5005 è un preparato di RNA messaggero (mRNA), contenente la sequenza derivata dal gene CFTR normale, somministrabile per via aerosolica. È stato studiato e prodotto dalla Compagnia farmaceutica Translate Bio inc, che ha sede nel Massachusetts (USA).
Ricapitoliamo in sintesi che cos’è mRNA. Sappiamo che il gene CFTR è contenuto nel nucleo delle cellule ed è costituito da una frazione della doppia elica di DNA. Il DNA di questo gene è costituito da 24 grandi sequenze, denominate esoni, contenenti le informazioni (il codice genetico) per la sintesi della proteina CFTR. Questi esoni sono separati tra loro da altre sequenze, denominate introni, che non contengono l’informazione genetica ma regolano il trasferimento di questa a mRNA. In pratica vengono ritagliati i 24 esoni e questi, usciti dal nucleo, si incollano tra loro (il processo si chiama splicing) per formare la sequenza del RNA messaggero, che presiede al reclutamento di 480 aminoacidi per la sintesi della proteina CFTR.
MRT5005 è praticamente la costruzione in laboratorio di mRNA contenente la completa sequenza codificante CFTR per la sintesi della proteina CFTR normale. Con questo preparato si intende trasferire direttamente alle cellule respiratorie la molecola che presiede alla sintesi normale della proteina. Come la molecola sia veicolata nel liquido per nebulizzazione non sappiamo né abbiamo notizia degli studi preclinici che hanno permesso di ottenere dall’agenzia regolatoria per i farmaci statunitense (FDA) la certificazione di M5005 quale farmaco orfano e l’autorizzazione al trial clinico. Sappiamo che si tratta di un trial clinico di fase 1/2, che sta reclutando 32 pazienti FC di 18 o più anni che abbiano mutazioni diverse da quelle di classe 3-4-5: in sostanza debbono avere nel genotipo solo mutazioni di classe 1 e 2. In realtà, se il farmaco dovesse avere efficacia clinica potrebbe essere indicato per qualsiasi genotipo CFTR, poiché MTR5005 è stato pensato per avviare la sintesi della proteina CFTR normale indipendentemente dal genotipo (mutazioni del gene CFTR) del soggetto. La scelta delle due classi di mutazioni è fatta presumibilmente perché per le altre classi ci sono già dei farmaci (modulatori di CFTR), in distribuzione o in studio, che puntano alla correzione del difetto di base. Queste sono ovviamente solo nostre argomentazioni.
Il trial clinico (fase1/2), disegnato con un braccio trattato con farmaco (con dosi crescenti) e un altro con placebo, è finalizzato a valutare la sua sicurezza e a stabilirne il dosaggio utile e sicuro. Ha anche l’obiettivo secondario di misurarne l’efficacia (soprattutto capacità del farmaco ad entrare nelle cellule respiratorie ma anche effetto sulla funzione respiratoria). Pensiamo che, come per i tentativi storici di terapia genica (trasferimento del DNA del gene e non del suo mRNA), la difficoltà principale sia quella di portare la molecola dentro le cellule, dopo aver superato gli ostacoli del complesso e poco permeabile albero respiratorio. La molecola mRNA avrebbe il vantaggio per cui, se riuscisse a entrare in larga parte delle cellule bronchiali e in sufficiente quantità, non avrebbe bisogno, per funzionare, di essere integrata nel loro nucleo, passaggio notoriamente alquanto arduo. Sarebbe questo il primo tentativo di testare nel malato FC la cura del difetto di base tramite mRNA. Ma stiamo a vedere: se sono rose…
1. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03375047?cond=Cystic+fibrosis+and+MRT5005&rank=1
2. //cysticfibrosisnewstoday.com/2018/04/17/translate-bio-readies-first0clinical-trial-of-mrt5005-potential-cystic-fibrosis-treatment/
