Ho eseguito da poco un test genetico il cui risultato è: “presenza in eterozigosi della mutazione DeltaF508 e della variante c.1399C>T, p. (Leu467Phe) (L467F)”. Il referto indica che sono risultata portatrice di una mutazione che causa FC (F508del) e di una variante (L467F) dal non chiaro significato patogenetico. Richiede inoltre il prelievo dei genitori per conferma della segregazione allelica. Non mi è chiaro se io sia solamente portatrice sana o se ci sia la possibilità di essere affetta da FC. Ho cercato informazioni sulla variante in questione ma non ho trovato nulla al riguardo, non so quindi se questa è una variante innocente o meno. Vorrei poterne capire di più.
Vi ringrazio.
Non abbiamo trovato molte informazioni nella letteratura scientifica: L467F è riportata nel database genetsickkids.on.ca ed è classificata come “variazione di sequenza”, ma non ci sono notizie cliniche utili a capire se comporti effetti patogeni. Non è riportata nel database più recente cftr2.org, né fra le 312 mutazioni classificate come certamente patogene né fra le 36 classificate come varianti “con conseguenze cliniche variabili”, e nemmeno fra le 13 con “significato sconosciuto”. Abbiamo trovato una pubblicazione (non recente) prodotta da un’università iraniana, mirata a conoscere le mutazioni CFTR presenti in un campione di soggetti diagnosticati affetti da FC in Iran, e L467F è segnalata in alcuni di questi. Ma in verità non sappiamo che valore dare allo studio e alla segnalazione.
Di fronte a una variante dal significato sconosciuto è stato suggerito molto correttamente di estendere l’analisi genetica (fatta con tecniche particolari) ai genitori. Questa analisi consisterà nel rendere riconoscibili con speciali marcatori genetici i loro cromosomi numero 7 (in cui ha sede il gene CFTR), e vedere come sono stati ereditati dalla figlia. Ognuno di noi ha un cromosoma 7 di origine paterna e uno di origine materna, quindi ognuno di noi ha un gene CFTR paterno e uno materno. Questa “analisi di segregazione” (ovvero l’analisi di come i cromosomi vengono segregati, cioè ereditati) permetterà di dire se la figlia ha ereditato F508del e la variante dal significato sconosciuto da uno solo dei genitori, oppure se ha ereditato F508del da uno e la variante sconosciuta dall’altro. Infatti, potrebbe risultare che uno dei genitori abbia un cromosoma 7 con la mutazione F508del, mentre l’altro ha un cromosoma 7 con la variante L467F. Ma potrebbe anche risultare che sia F508del che L467F siano presenti nello stesso genitore e sullo stesso cromosoma 7 di quel genitore.
Se la figlia ha ereditato F508del e la variante (combinate insieme) da un solo genitore, lei stessa avrà questa combinazione su di un solo cromosoma (si dice in cis): il quadro sarebbe quello della presenza di due anomalie sullo stesso gene CFTR. La presenza contemporanea sullo stesso cromosoma di due anomalie nel gene è chiamata “allele complesso”; in questo caso non ci sarebbero effetti patologici, perché c’è sempre un’altra copia di gene CFTR funzionante sull’altro cromosoma. In pratica sarebbe semplicemente portatrice di un allele complesso del gene CFTR.
Se invece la figlia avesse ereditato F508del da un genitore e la variante sconosciuta dall’altro, allora F508del e variante L467F sarebbero ciascuna su uno dei due cromosomi 7 della figlia (si dice in trans). In questo caso ci sarebbe da chiedersi qual è il significato della variante sconosciuta, perché una copia del gene CFTR sarebbe occupata da F508del, e quindi non perfettamente funzionante, e l’altra copia conterrebbe la variante. Questa variante potrebbe non incidere assolutamente sul funzionamento del gene (variante innocente): in questo caso la figlia sarebbe solo portatrice sana di F508del; oppure la variante potrebbe modificarlo (variante con effetti patogeni) e allora potrebbero esserci sintomi di malattia FC, perché i sintomi compaiono solo quando entrambe le copie del gene CFTR sono occupate da mutazioni o varianti con effetto patogeno.
Non avendo informazioni sulla natura di L467F dalla letteratura scientifica, le risposte in questo caso possono venire solo dal quadro clinico della figlia. Perché ha fatto il test genetico? Per sapere se portatrice, in vista di avere figli? Oppure per sospetto di malattia, perché c’è nella storia clinica qualche sintomo che ha fatto pensare alla FC? In questi casi non è il test genetico che aiuta la diagnosi, ma al contrario sono le valutazioni cliniche da compiere presso centro specializzato per FC. Solo queste potrebbero chiarire se L467 è variante innocente o meno.
1) Mehdizadeh Hakkak A, Keramatipour M, Talebi S, Brook A, Tavakol Afshari J, Raazi A, Kianifar HR. “Analysis of CFTR Gene Mutations in Children with Cystic Fibrosis, First Report from North-East of Iran”. Iran J Basic Med Sci. 2013 Aug;16(8):917-21.
2) Terlizzi V, Castaldo G, Salvatore D, Lucarelli M, Raia V, Angioni A et all “Genotype-phenotype correlation and functional studies in patients with cystic fibrosis bearing CFTR complex alleles”. J Med Genet. 2017 Apr;54(4):224-235.
