I sintomi presentati da una persona con fibrosi cistica sono sempre effetto della combinazione delle due mutazioni CFTR che porta (The symptoms presented by a person with cystic fibrosis are always the result of the combination of the two CFTR mutations that he carries)

The person who has asked this questions talks about “variety or variants” of the CFTR gene. With this word, he means that there are changes in the normal DNA sequence of the gene: there may be variants called “innocent”, which do not give any consequence on the functioning of CFTR and therefore no symptoms; other variants that modify the functioning of the CFTR protein and therefore are responsible for CF symptoms (provided that a second mutation is present) and are called “mutations”; and variants that determine variable consequences, sometimes acting as innocent, sometimes as actual mutations. In the answer that follows, as we understand that the term variants is to indicate actual CFTR mutations, we will talk about mutations.

The answer to the first query is simple: if a person has in their genotype two mutations of the CFTR gene, the symptoms he displays and that make up the “phenotype” are the consequence of the combined effects of both mutations. There are exceptions, the so called “mild” mutations which, if present in a single copy in the genotype, prevail on the other mutation and keep the pancreas working, even if the other mutation is “severe”. These terms (mild, severe) refer to the pancreas’ situation; while there can be no definite definition as far as the lung is concerned.
If the meaning of the second question were “what symptoms are displayed in a woman that has in her genotype two CFTR mutations (therefore she suffers from CF)?” In this case, nothing is said in the question about the first mutation, while the second one is a mutation frequently associated with the CBAVD syndrome (Congenital atresia of the deferent ducts and azoospermia) in males. The answer is that the symptoms are also, in this case, the combination of effects from both mutations.

If the meaning of the question were: “can a woman with CF, and within her genotype, a mutation frequent in subjects with CBAVD, have infertility as a symptom?” The answer is: we don’t know. We know very little on infertility and hypofertility of a woman with CF. Several causes probably concur in determining it, but there is also the involvement of a base genetic defect. Some lab studies (1) have revealed how an efficient CFTR protein is necessary to regulate the volume and composure of uterine secretions and to favour the fertilization of the oocyte by the sperm cell. However, we haven’t yet identified a specific mutation that influences these aspects.

Rispondiamo a questo lettore straniero che ci formula una prima domanda comprensibile e una seconda difficilmente comprensibile. Il lettore usa il termine “varietà o varianti” del gene CFTR. Questo termina indica delle alterazioni della normale sequenza del DNA del gene: vi possono essere varianti dette innocenti, che non danno nessuna conseguenza sul funzionamento di CFTR e quindi nessun sintomo; varianti che modificano il funzionamento di CFTR e quindi sono responsabili di sintomi FC (purché accompagnate da una seconda mutazione) e sono dette vere mutazioni; e varianti che determinano conseguenze variabili, comportandosi talora come innocenti, talora come vere mutazioni. Nel seguito della risposta, poiché ci sembra di capire che il termine varianti stia a indicare vere mutazioni CFTR, useremo il termine mutazioni.

Al primo quesito è facile rispondere: se una persona possiede nel proprio genotipo due mutazioni del gene CFTR, i sintomi che manifesta e che compongono il fenotipo sono la conseguenza degli effetti combinati di entrambe le mutazioni. Fanno eccezione alcune mutazioni dette lievi che, quando presenti nel genotipo, prevalgono sull’altra mutazione e preservano il funzionamento del pancreas, anche se l’altra mutazione fosse una mutazione severa. I termini lieve e severa sono riferiti alla situazione pancreatica, riguardo al polmone non è possibile una definizione netta.

La seconda domanda supponiamo voglia chiedere quali sintomi presenti una donna che ha nel genotipo due mutazioni CFTR (quindi è affetta da FC), dove una è una mutazione di cui non viene detto niente e l’altra è una mutazione riferita come frequentemente associata nei maschi a quadro di CBAVD (Atresia Congenita dei dotti deferenti e azospermia). La risposta è che i sintomi sono anche in questo caso la combinazione di effetti di entrambe le mutazioni.

Se il significato della domanda fosse “La donna con malattia FC che ha nel proprio genotipo una mutazione frequente nei soggetti con CBAVD può avere come sintomo l’infertilità?”, la risposta è che non lo sappiamo. Sull’infertilità e ipofertilità della donna con FC si sa molto poco. Probabilmente concorrono a determinarla un complesso di cause, ma anche un coinvolgimento del difetto genetico di base. Infatti, alcuni studi di laboratorio (1) hanno segnalato come sia necessaria una proteina CFTR efficiente per regolare il volume e la composizione delle secrezioni uterine e favorire la fertilizzazione dell’ovocita da parte dello spermatozoo, ma non sono arrivati a identificare una mutazione in particolare che influisca su questi aspetti.

1. Con le stesse mutazioni e varianti che danno nell’uomo infertilità da assenza congenita dei dotti deferenti (CBAVD), come unica manifestazione FC, che sintomi si possono avere nella donna? (Domanda del 5/05/2014)