Si ritiene che ad accendere e alimentare l’eccessiva produzione di muco e l’esagerata cascata infiammatoria, osservate nei malati di fibrosi cistica (FC), vi sia l’impianto nei polmoni di batteri portatori di infezione polmonare, presenti dapprima saltuariamente e poi abitualmente (colonizzazione). Tuttavia non è stato studiato in modo chiaro in che grado processi non infettivi contribuiscano al progredire della malattia polmonare.
In questo contesto, un recente lavoro pubblicato da ricercatori americani dell’Iowa e del Colorado (1) studia, in un arco temporale di cinque anni, la relazione infezione-infiammazione in modelli animali – per la precisione furetti knockout per CFTR, ossia privati del gene che codifica per la proteina responsabile di FC – con lo scopo di capire se l’esagerata risposta infiammatoria che mostrano i malati FC sia completamente collegata al processo infettivo. Gli autori iniziano con l’ipotizzare che prevenire l’infezione nei polmoni dei furetti FC potrebbe anche prevenire la malattia infiammatoria dei polmoni. Per verificare questa ipotesi, hanno cresciuto furetti FC e non FC della stessa età, utilizzati come controllo, e li hanno trattati con tre tipi di antibiotici ad ampio spettro due volte al giorno, dalla nascita fino a 4 anni di età, con lo scopo di prevenire l’insorgere della malattia polmonare. Hanno seguito la storia naturale del polmone con analisi quantitative tramite tecniche di imaging quali la Tomografia Computerizzata (TAC), e analisi dei fluidi ottenuti dal Lavaggio Bronchiolo-Alveolare (BAL). Con sorpresa, hanno notato che i furetti FC trattati con gli antibiotici continuavano a sviluppare malattia infiammatoria dei polmoni dominata dai neutrofili (globuli bianchi con funzione di difesa), come avviene nella malattia infiammatoria umana in FC, e associata a ostruzione da muco, nonostante la mancanza di batteri o funghi. I ricercatori hanno inoltre trattato un altro gruppo di furetti FC con antibiotici solo alla comparsa di sintomi, osservando che essi sviluppavano infiammazioni e ostruzione da muco più severe, in una fase antecedente di vita rispetto a quelli trattati continuativamente con antibiotici, mostrando anche una vita mediamente più corta.
Quindi, se da una parte gli antibiotici prolungano la vita dei furetti FC prevenendo le infezioni, essi non fermano la comparsa e la progressione della malattia infiammatoria. Gli autori osservano che due meccanismi possibili possono spiegare i risultati ottenuti: o l’ostruzione da muco e la disidratazione delle vie aeree in FC avvengono in assenza di infezione e sono esse stesse pro-infiammatorie, oppure una normale esposizione ai batteri può provocare eccessiva secrezione di muco, che in FC è anormale, e inizia una cascata infiammatoria che di per sé aumenta la produzione di muco e l’ostruzione. In ogni caso i risultati ottenuti suggeriscono che i processi muco-infiammatori nei polmoni FC contribuiscono in modo indipendente alla malattia polmonare, anche in assenza di infezioni clinicamente dimostrabili, batteriche o da funghi o da virus; rimane comunque aperta la domanda sul nesso causale tra la produzione eccessiva di muco e l’infiammazione (Che cosa viene prima? Che cosa dopo? L’uno è la conseguenza dell’altro?).
Il disegno strategico degli esperimenti riportati nel lavoro ha qualche limite che gli autori stessi dichiarano e che hanno comunque cercato di tenere sotto controllo: ad esempio vengono trascurate piccole infezioni virali transitorie che, invece, potrebbero apparire più spesso di quello che si è osservato. In ogni caso il lavoro ha l’indiscutibile merito di essere il primo lungo studio che analizza per diversi anni – un arco temporale complessivo di cinque anni – la malattia polmonare FC in modelli animali. Questi risultati sollecitano attenzione al bisogno di contenere nel malato FC, oltre all’infezione, anche l’infiammazione, eventualmente anche prima che l’infezione polmonare si manifesti.
1) Rosen BH, Evans TIA, Moll SR et al. Infection is Not Required for Mucoinflammatory Lung Disease in CFTR-knockout Ferrets. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Jan 12.
doi: 10.1164/rccm.201708-1616OC. [Epub ahead of print]
