Io e mio marito abbiamo intrapreso il percorso PMA (procreazione medicalmente assistita) e quando abbiamo fatto alcuni esami genetici richiesti dal genetista è risultato che io sono portatrice sana di fibrosi cistica e mio marito è negativo, ma presenta polimorfismo Poli-T come 5T/7T. Abbiamo fatto entrambi un test di primo livello. La mia mutazione è delta F508 (c.1521_1523delCTT, p.Phe508del, nomenclatura HGVS) in condizioni di eterozigosi (mutazione CF-causing). Genotipo HGVVS v 15.11: c. 1521_1523delCTT; 1521_1523CTT=. Sequenza di riferimento NM_000492.3. Il genetista ha detto che abbiamo una possibilità su 4 che il bambino quando nasce abbia fibrosi cistica lieve. Ma cosa comporta? Inoltre io che sono portatrice sana di fibrosi cistica posso anche avere la malattia in forma lieve o è assolutamente da escludere? Abbiamo deciso di ricorrere alla PMA perché dopo 3 anni che cercavamo un figlio senza successo anche mio marito si è sottoposto a delle analisi ed è risultato che aveva uno spermiogramma disastroso. Pochi spermatozoi buoni e poca motilità, ha cambiato urologo e abbiamo scoperto che la causa poteva essere il varicocele che era di quarto grado nel testicolo destro e ne aveva un altro di secondo grado in quello sinistro. Quello di quarto grado è stato operato, ma dopo 6 mesi lo spermiogramma non ha evidenziato un grande miglioramento, così su consiglio del mio ginecologo siamo andati al centro PMA.
In questa coppia il test genetico di primo livello ha diagnosticato presenza di F508del in lei e i polimorfismi del complesso PoliT 5T e 7T in lui. Significa che lei è portatrice sana della mutazione F508del: la condizione di portatrice non si associa a nessun sintomo correlabile alla malattia fibrosi cistica, quindi non presenta e non presenterà la malattia in nessuna forma, nemmeno quella lieve (detta anche atipica o benigna).
Per quanto riguarda lui, il test genetico dice che non è portatore di mutazioni CFTR, però è portatore di particolari polimorfismi (cioè varianti) del gene, in particolare della variante 5T (su uno dei due cromosomi 7 dove si trova CFTR) e della variante 7T (sull’altro cromosoma). Oggi si sa che la variante 5T, se accompagnata sullo stesso cromosoma da un’altra variante chiamata TG lungo (vale a dire di valore superiore o uguale a 12), può influenzare sfavorevolmente la spermatogenesi. È indispensabile quindi eseguire un test genetico di secondo livello, per chiarire se 5T è accompagnato da TG lungo e anche per cercare l’eventuale presenza di altre mutazioni CFTR più rare e non diagnosticate con test di primo livello. Se dopo il test di secondo livello fosse confermata l’assenza di vere mutazioni CFTR, ma presenza di 5T in associazione a TG lungo, sarebbe verosimile la correlazione di questo genotipo con le alterazioni del numero e della motilità degli spermatozoi, condizione definita come oligoastenospermia (1). L’oligoastenospermia può però essere causata o per lo meno aggravata anche dal varicocele (un’alterazione patologica delle vene testicolari, che hanno la funzione di drenare il sangue dai testicoli).
Riguardo al rischio di avere un bambino affetto da FC, effettivamente c’è per la coppia il 25% di probabilità che vengano ereditate la mutazione F508del materna e le varianti 5T-TG lungo (se TG lungo è presente). Il genotipo F508del/5T–TG lungo può causare forme di malattia FC di variabile entità. Nella larga maggioranza dei casi sono forme benigne e atipiche, molto diverse dalla fibrosi cistica classica. Si associano di solito ad infertilità maschile, ma hanno decorso con sintomi respiratori per lo più modesti o addirittura assenti e normalità del quadro pancreatico. Il discorso però potrebbe essere diverso se l’analisi di 2° livello dovesse mostrare accanto a 5T-TG lungo anche una vera mutazione CFTR.
Il problema è complesso ed è importante trovare un genetista esperto di fibrosi cistica per avere una approfondita consulenza genetica.
1) Chen H, Ruan YC, Xu WM, Chen J, Chan HC.”Regulation of male fertility by CFTR and implications in male infertility”. Hum Reprod Update. 2012 Nov-Dec;18(6):703-13. doi: 10.1093/humupd/dms027. Epub 2012 Jun 17.
