Obiettivo del progetto è la ricerca di migliori composti per il trattamento di F508del-CFTR. I ricercatori hanno identificato in precedenti progetti FFC gli aminoariltiazoli come potenziali correttori di F508del. Ora intendono disegnare e sintetizzare nuove molecole in cui gli aminoariltiazoli siano ibridati con porzioni di struttura dei correttori più promettenti finora descritti in letteratura, fra cui VX-809. Lo studio si svolgerà attraverso tecniche informatiche che permettono di individuare le unità strutturali fondamentali di ogni molecola e le loro conseguenze sul metabolismo dell’organismo. La scelta delle porzioni da ibridare sarà fatta in base alla relazione fra struttura chimica e attività farmacologica; l’ipotesi è che i composti ibridi così ottenuti abbiano efficacia superiore a quelli di partenza. Saranno purificati con metodi cromatografici (HPLC) e caratterizzati in spettrometria di massa e spettroscopia NMR (Risonanza Magnetica Nucleare); infine la loro funzione farmacologica sarà valutata con metodi biochimici. Il complesso delle ricerche fornirà un attendibile modello informatico per lo studio di nuovi farmaci per CFTR mutata.
In previous studies, researchers identified a class of compounds called aminoarylthiazoles (AATs) that potentially correct the F508del-CFTR protein. Now they want to identify new F508del correctors belonging to the family of aminoarylthiazoles (AATs) or VX-809 hybrid derivatives. The study will be carried out by computational techniques able to identify pharmacophore and pharmacokinetic units of the molecules. Well-defined descriptors selected by QSAR (Quantitative Structure–Activity Relationship) will be used as filtering tools guiding for the optimization of the new hybrid series. For the chemical synthesis conventional methods of organic synthesis will be used; all the molecules will be purified with liquid chromatography (HPLC) and characterized by mass spectrometry analysis. Finally, their activity to recover the mutant CFTR will be tested by functional and biochemical assays. The whole project may achieve a reliable computational model to study new CFTR drugs.
