La diagnosi di “patologia correlata a disfunzione della proteina CFTR” è diventata piuttosto comune nei paesi dove sono in atto programmi di screening neonatale FC.
Solo una minoranza dei soggetti con questa diagnosi, originalmente definita CFTR related disease, sviluppa nel tempo sintomi simili a quelli dei soggetti con fibrosi cistica classica. Per esaminare questa importante questione si sono tenute una serie di riunioni i cui partecipanti erano esperti internazionali di alto livello in campo FC (le nazioni rappresentate erano USA, Canada, Australia, Francia, Regno Unito). Gli esperti hanno rivisto i dati finora raccolti e hanno suggerito come seguire questi soggetti nel tempo. Riportiamo qui i passi principali del documento prodotto a conclusione del loro lavoro (1).
Per prima cosa hanno cercato di rendere omogeneo il modo di definire questi soggetti, dal momento che sono state proposte due etichette diagnostiche: “Sindrome Metabolica Correlata a CFTR (CRMS)” negli Stati Uniti; “Positività allo Screening Neonatale per FC ma Diagnosi Inconclusiva per FC (CF-SPID)” in molti altri paesi. Sono state mantenute entrambe le definizioni, ciascuna nei rispettivi paesi. Importante sapere che entrambe riguardano bambini con risultato positivo allo screening neonatale per fibrosi cistica, test del sudore ripetutamente dubbio o addirittura normale e riscontro di solo una o nessuna mutazione causante certamente FC.
La casistica più numerosa è stata raccolta negli Stati Uniti, dal momento che fino dal 2010 la categoria definita come CRMS è stata aggiunta a quelle già presenti nel Registro nazionale FC. Si può così sapere che nel periodo 2010-2012, secondo il Registro, sono stati diagnosticati negli USA 1.540 bambini con FC e 309 con CRMS, con un rapporto quindi di 5 diagnosticati FC per ogni soggetto diagnosticato CRMS (5:1). La maggior parte di questi bambini ha un buono stato nutrizionale, ma l’11% presenta almeno un esame colturale dei secreti delle basse vie respiratorie positivo per Pseudomonas aeruginosa nel primo anno di vita e il 9% per Stenotrophomonas maltophilia, due batteri che usualmente colonizzano le basse vie aeree nei pazienti FC.
Dalla California arriva un dato abbastanza impressionante: tra il 2007 e il 2012, il programma di screening neonatale in atto ha individuato ogni 2 casi di FC ben 3 casi di CRMS (rapporto 2:3). La spiegazione suggerita dagli stessi autori sta nell’applicazione di tecniche di sequenziamento del gene CFTR, se a una prima indagine genetica è stata identificata una sola mutazione CFTR. Queste tecniche sono indagini molto approfondite che identificano un grande numero di vere mutazioni CFTR, ma anche la presenza di varianti del gene di cui non si conosce l’effetto patogeno. Con il tempo, in base a nuove conoscenze oppure in base allo steso andamento clinico del bambino, si chiarisce se queste varianti sono realmente causa di malattia; ma, per identificare questi bambini che forse una volta sarebbero sfuggiti alla diagnosi di fibrosi cistica, si crea un numero molto elevato di casi incerti che possono anche non sviluppare sintomi.
I dati australiani sono invece contradditori: nello stato del New South Wales si registra un numero abbastanza alto di diagnosi incerte successivamente indicate come forme classiche di FC, mentre nello stato di Victoria il passaggio alla diagnosi di FC risulta essere poco frequente. La disomogeneità dei dati in questo caso è in parte spiegata dalla natura retrospettiva di questi studi, che vanno a ricostruire quello che è avvenuto nel passato, quando le definizioni diagnostiche erano poco chiare; inoltre non sempre si può conoscere la ragione del passaggio da una diagnosi all’altra.
Il lavoro fatto in collaborazione fra due grandi centri FC, uno italiano e l’altro canadese, suggerisce che entro 3 anni di età l’11% dei bambini CF-SPID passa a una diagnosi di FC. Secondo gli autori, nei soggetti CF-SPID intorno ai 3 anni di età ci sarebbe una tendenza all’innalzamento del cloro nel sudore, tendenza che contribuisce alla diagnosi definitiva. Sono più a rischio di entrare nella categoria degli FC i bambini che alla nascita avevano valori più elevati di tripsina e nei controlli del test del sudore mostrano valori di cloro ripetutamente vicini a quelli patologici.
Infine ecco le raccomandazioni degli esperti per la corretta gestione di questi bambini: importante informare adeguatamente la famiglia e il pediatra del bambino (cosa non facile, visto che ci possono essere aspetti di grande incertezza); per seguire il bambino nel tempo, è ideale la collaborazione del pediatra di famiglia con il centro specializzato FC; eseguire presso un centro FC un test del sudore all’anno, un’indagine genetica approfondita e altri test diagnostici (misura dei potenziali nasali e della corrente intestinale) ove disponibili; per valutare la situazione intestinale possono essere utili altri test (elastasi fecale). Se il bambino frequenta il centro FC, fare sempre attenzione al rispetto delle misure per prevenire la possibilità di contrarre batteri tipici degli altri bambini FC.
1. Ren CL, Borowitz DS, Gonska T, Howenstine MS, Levy H, Massie J, Milla C, Munck A, Southern KW. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator-Related Metabolic Syndrome and Cystic Fibrosis Screen Positive, Inconclusive Diagnosis. J Pediatr. 2017 Feb;181S:S45-S51.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.09.066
