Recensione di pubblicazione da progetto FFC
Un’importante linea di ricerca di cui abbiamo già avuto modo di parlare consiste nel cercare molecole di nuova sintesi che risultino attive contro Burkholderia cenocepacia, un patogeno opportunista particolarmente rilevante per i pazienti affetti da fibrosi cistica. In questo contesto si inserisce il progetto FFC 19/2015, coordinato da Giovanna Riccardi, professore ordinario presso l’Università degli studi di Pavia, il cui scopo è, tra gli altri, anche quello di migliorare le caratteristiche di queste molecole attive contro B. cenocepacia attraverso la comprensione del loro meccanismo d’azione e sviluppare la formulazione adatta alla somministrazione per via aerosolica.
In uno studio (1) recentemente pubblicato dal gruppo della professoressa Riccardi, finanziato grazie al progetto FFC 19/2015, viene segnalata la scoperta di molecole di nuova sintesi, denominate dichetopiperazine (particolari composti organici di forma ciclica), che riescono a inibire il Quorum Sensing di B. cenocepacia. Il Quorum Sensing (QS) è una sorta di linguaggio di regolazione che permette ai batteri di monitorare la numerosità della loro comunità. Studi su P. aeruginosa e B. cenocepacia hanno dimostrato che le molecole coinvolte nel meccanismo del QS giocano un ruolo fondamentale nello stabilire e cronicizzare le infezioni batteriche in pazienti affetti da fibrosi cistica, regolando la produzione di fattori di virulenza. Pertanto, le molecole coinvolte nel linguaggio QS rappresentano un buon bersaglio per le terapie antivirulenza, essendo a loro volta collegate alla formazione di biofilm (una pellicola protettiva che conferisce al batterio particolare resistenza).
I ricercatori hanno visto che le dichetopiperazine inibiscono il QS di B. cenocepacia attraverso l’azione su un sistema proteico del QS stesso ed esercitano così anche proprietà antivirulenza. Hanno sintetizzato dieci diversi composti, dei quali quattro si sono rivelati efficaci inibitori. I migliori composti trovati sono quelli che interferiscono con la formazione del biofilm e mostrano buona attività in vivo in un modello di infezione da Caenorhabditis elegans (organismo modello di verme utilizzato per esperimenti in vivo). Infatti la somministrazione dei composti ha aumentato la sopravvivenza dei Caenorhabditis elegans che erano stati infettati con B. cenocepacia. Infine, le dichetopiperazine sono state anche testate in cellule umane (una linea di cellule umane immortalizzate chiamata HeLa) e hanno mostrato una tossicità molto bassa. Questi risultati sono da tenere presenti perché finora, nonostante siano stati identificati vari inibitori del sistema QS, nessuno ha raggiunto la sperimentazione clinica, o per la tossicità o per la mancanza di dimostrata attività in modelli viventi. Pertanto le dichetopiperazione identificate potrebbero, in prospettiva, essere considerate per studi successivi rivolti a migliorare le attuali strategie terapeutiche contro B. cenocepacia, batterio intrinsecamente resistente agli antibiotici.
Progetto finanziato da FFC 19/2015, coordinato da Giovanna Riccardi dell’Università degli Studi di Pavia, grazie al sostegno di Gruppo di Sostegno FFC di Como Dongo, Delegazione FFC di Olbia Tempio, Delegazione FFC di Reggio Calabria.
This paper (1) describes the results obtained thanks to Grant No. FFC #19/2015 by Prof. Giovanna Riccardi, from University of Pavia, and her team who have discovered new molecules capable of inhibiting the virulence of Burkholderia cenocepacia, an opportunistic respiratory pathogen particularly relevant in Cystic Fibrosis. It is well known that quorum sensing (QS) represents a good target for anti-virulence therapies, as it has been linked to biofilm formation and it is important for the production of several virulence factors, including proteases and siderophores. The authors have discovered new diketopiperazine inhibitors of the B. cenocepacia acyl homoserine lactone synthase CepI, and report their anti-virulence properties. Out of ten different compounds assayed, four of them were effective inhibitors. The best compounds interfered with protease and siderophore production, as well as with biofilm formation, and showed good in vivo activity in a Caenorhabditis elegans infection model. These molecules were also tested in human cells and showed very low toxicity. Therefore, they could be considered for in vivo combined treatments with established or novel antimicrobials, to improve the current therapeutic strategies against B. cenocepacia.
1) Scoffone VC, Chiarelli LR, Makarov V, Brackman G, Israyilova A, Azzalin A, Forneris F, Riabova O, Savina S, Coenye T, Riccardi G, Buroni S. Discovery of new diketopiperazines inhibiting Burkholderia cenocepacia quorum sensing in vitro and in vivo. Sci Rep 2016 Sep 1;6:32487
