L’autorevole gruppo di ricerca condotto da Alan Verkman (San Francisco, USA), lo stesso che ha ricevuto assieme a Luis Galietta il premio della CF Foundation americana per gli studi innovativi sulla proteina CFTR, ha identificato un composto che agisce come attivatore della CFTR normale e lo propone per il trattamento della stipsi nella popolazione generale (1).
Poiché CFTR è responsabile del trasporto di cloro e acqua nell’ambiente extracellulare, la sua attivazione può portare a un aumento delle secrezioni acquose a livello intestinale, ponendo rimedio all’eccessiva disidratazione delle feci che causa la stipsi. Lo studio è stato condotto con i metodi collaudati per individuare composti in grado di correggere o potenziare la proteina CFTR mutata. In questo caso però si è cercata una molecola in grado di esaltare l’azione della proteina normale: la ricerca ha sfruttato la tecnica dello screening ad alta efficienza (high-throughput screening) condotto su una banca di 120.000 composti chimici. Il saggio dell’attività è stato testato in speciali cellule di tiroide di ratto (Fisher Rat Thiroid, FRT, in cui viene misurato il passaggio di elettroliti) e ha portato a definire la struttura chimica di una particolare famiglia chimica (quinoxalinoni), all’interno della quale è stato scelto il composto leader chiamato CFTRact-J027.
I saggi condotti su cellule FRT hanno mostrato che il composto agisce meno efficacemente del correttore VX-809 su CFTR mutata con mutazione F508del, però più attivamente del potenziatore VX-770 (ivacaftor) nei confronti di CFTR normale (anche la proteina CFTR normale può essere indotta farmacologicamente a un incremento di attività). CFTRact-J027 è stato sperimentato su vari modelli animali: innanzitutto un topo con CFTR normale reso stitico attraverso somministrazione intraperitoneale di un antidiarroico di uso comune. Si è visto che CFTRact-J027 normalizzava il numero di scariche e il peso delle feci rispetto a un topo-controllo trattato con un composto inattivo e che l’effetto era maggiore rispetto a quello indotto dal lubiprostone, l’ultimo lassativo approvato da FDA. Invece, in un modello di topo con stipsi ma geneticamente modificato in modo da essere privo di CFTR, CFTRact-J027 non produceva nessun effetto, provando di essere in grado di esercitare un’azione selettiva su CFTR. Gli studi hanno anche indagato la tossicità del composto in vitro e in vivo (sempre nel topo con somministrazione per 7 giorni) e hanno dato buoni risultati, indicando non tossicità e mantenimento di efficacia anche dopo uso prolungato.
L’interesse della ricerca per l’identificazione di un nuovo lassativo può essere compreso in base alle informazioni riportate dagli autori nell’introduzione del loro articolo: negli USA si stima che la prevalenza della stipsi cronica nella popolazione generale sia intorno al 15%, e che il problema comporti una spesa sanitaria annuale (comprese indagini e terapie varie) di 7 miliardi di dollari, di cui 800 milioni spesi in lassativi. Il lubiprostone approvato da FDA agisce secondo un meccanismo d’azione non del tutto chiarito, per cui il mercato spinge sulla ricerca di composti più efficaci e più sicuri.
1. Cil O, Phuan PW, Lee S and Verkman A “A CFTR activator increases intestinal fluid secretion and normalizes stool output in a mouse model of constipation”. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2016; 2:317-327
