Recensione di pubblicazione da progetto FFC
Il progetto FFC #28/2014, coordinato da Gianluigi Zaza dell’Azienda Ospedaliera Integrata di Verona, ha come scopo quello di valutare il ruolo di alcuni farmaci sul trapianto di polmone in fibrosi cistica. Come è noto, la terapia immunosoppressiva ha un ruolo chiave nel tenere sotto controllo il rigetto del polmone trapiantato in FC. A fare parte della famiglia dei farmaci immunosoppressivi vi sono Sirolimus ed Everolimus (EVE), composti inibitori di mTor, una proteina che favorisce la fibrosi del tessuto polmonare. Negli ultimi anni, alcuni studi hanno riportato casi di fibrosi polmonare ascrivibili alla terapia con questi farmaci in pazienti trapiantati: sembrerebbe emergere dagli studi che i due farmaci potrebbero, in alcuni casi, favorire invece che inibire la fibrosi. Il progetto FFC #28/2014 vuole valutare se l’Everolimus eserciti questo effetto dannoso e, in concomitanza, identificare marcatori per la diagnosi precoce della fibrosi e nuovi bersagli terapeutici per bloccare questo evento. In particolare, per quanto il meccanismo patogenetico di tossicità polmonare associata a mTOR non sia ancora chiaro, sembra che ad avere un ruolo in questo processo siano le cellule di transizione epitelio-mesenchimali chiamate EMT (sono cellule che da epiteliali passano ad essere mesenchimali: il mesenchima è tessuto indifferenziato che dà origine a tessuto connettivo e quindi a fibrosi).
In questo lavoro (1), tre linee cellulari diverse: penumociti normali, cellule epiteliali bronchiali normali e cellule epiteliali bronchiali omozigoti per deltaF508 sono state trattate con EVE e con tacrolimus (anch’esso farmaco immunosoppressore, ma con diverso meccanismo d’azione rispetto a EVE) a diverse concentrazioni, per paragonarne il grado di fibrosi del polmone attraverso un opportuno punteggio (PFIS). Gli esperimenti biomolecolari eseguiti dimostrano che alte dosi di EVE (superiori a 100 nM) inducono una sovra-regolazione dei marcatori delle cellule EMT, in tutte le linee cellulari (in sostanza le cellule epiteliali sono sovrastimolate a trasformarsi in connettivali fibrotizzanti). Inoltre, negli esperimenti in vivo si è visto che il punteggio PFIS risultava più alto nei pazienti trattati con EVE che in quelli trattati con tacrolimus.
Sono dati interessanti in quanto mostrano, per la prima volta, un effetto dose-dipendente di EVE sulle cellule delle vie aeree. Da un punto di vista pratico, quello che emerge dai dati in vitro è il suggerimento di utilizzare, dove possibile, bassi dosaggi di inibitori di mTOR in pazienti trapiantati, controllando periodicamente la funzione polmonare. È anche vero però che si tratta di risultati sostanzialmente in vitro e che gli effetti clinici in vivo sono assolutamente da verificare e meritano ulteriori analisi.
Il progetto FFC #28/2014 è coordinato da Gianluigi Zaza dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona, finanziato da FFC grazie al supporto di Delegazione FFC di Torino, Delegazione FFC di Lodi, Delegazione FFC di Latina.
In this paper (1) the authors, coordinated by Gianluigi Zaza from Azienda Ospedaliera Integrata di Verona, report the results obtained when three cell lines—human type II pneumocyte derived A549, normal bronchial epithelial, and bronchial epithelial homozygous for the delta F508 cystic fibrosis causing mutation—were treated with EVE or tacrolimus at different concentrations. Biomolecular experiments demonstrated that high doses of EVE (100 nM) up-regulated EMT markers in all cell lines; PFIS (pulmonary fibrosis index score) was significantly higher in the EVE-group than the tacrolimus-group. Therefore, the in vitro study reveals new biological/cellular aspects of the pro-fibrotic activity of EVE and suggests that clinicians should administer the adequate dosage of EVE avoiding, wherever possible, drug overexposure. However, in vivo clinical effects of mTOR-I in CF patients are only speculative and warrant more investigation.
1. Everolimus-induced epithelial to mesenchymal transition (EMT) in bronchial/pulmonary cells: when the dosage does matter in transplantation. P. Tomei, V. Masola, S. Granata, G. Bellin, P. Carratu, M. Ficial, V. A. Ventura, M. Onisto, O. Resta, G. Gambaro, M. Chilosi, A. Lupo and G. Zaza. J Nephrol, 2016
