Recensione di pubblicazione da progetto FFC
Il progetto FFC#22/2014, coordinato da Luigina Romani dell’Università di Perugia, ha realizzato su modelli animali e cellulari FC uno studio degli inflammasomi, complessi multiproteici presenti nel citoplasma della cellula e responsabili dell’articolata risposta biologica che va sotto il nome di infiammazione. I risultati sono stati appena pubblicati sulla prestigiosa rivista Nature Communications (1).
I ricercatori hanno indagato il contributo relativo dei diversi inflammasomi nell’infezione e infiammazione di topi FC, esposti ad agenti patogeni cruciali come il fungo Aspergillus fumigatus e il batterio Pseudomonas aeruginosa, ospiti abituali del polmone FC. In questo modo hanno scoperto che i topi FC mostravano una particolare disregolazione di due proteine, NLRP3 e NLRC4, componenti di un inflammasoma che è centrale nella reazione infiammatoria. L’attività di queste due proteine è mantenuta in equilibrio da fini meccanismi di regolazione, in particolare dal fatto che NLRC4 attiva una proteina chiamata IL-1Ra, un inibitore dell’interleukina 1 beta, fondamentale nella risposta infiammatoria dell’organismo. Tale effetto viene esercitato da IL-1Ra limitando l’attività di NLRP3, la proteina dell’inflammasoma che in definitiva è responsabile della complessa catena (in cui sono coinvolti leucociti neutrofili e monociti e loro sostanze lesive dei batteri ma anche degli organi che li ospitano). In FC NLRC4 sarebbe frequentemente difettosa e di conseguenza l’inibitore naturale IL-1Ra può essere carente. Infatti NLRC4 è risultata significativamente bassa in cellule bronchiali primarie di pazienti FC omozigoti F508del e negli espettorati di pazienti FC.
Da questi risultati l’ipotesi di ricorrere ad anakinra, un farmaco prodotto con tecniche di ingegneria genetica, che riproduce esattamente la struttura della proteina naturale IL-1Ra, risultata carente e comunque suscettibile di essere potenziata. La fase successiva dello studio è stata pertanto quella di sperimentare anakinra nei topi FC, dimostrando che li proteggeva dall’infezione da Pseudomonas, diminuendone la carica batterica dal richiamo dei neutrofili (globuli bianchi) e dal conseguente danno polmonare. Inoltre, trattando cellule bronchiali FC con anakinra, si è potuto dimostrare che essa esercitava correttamente il compenso dell’azione carente della proteina naturale, cioè il contrasto all’attività di NLRP3. I ricercatori hanno anche cercato di approfondire sul piano genetico (analisi del DNA su cellule del sangue) se particolari varianti dei geni responsabili della sintesi delle proteine NLRP3 e NLRC4 potessero predisporre al loro disequilibrio. Hanno quindi determinato le concentrazioni delle proteine suddette nell’espettorato di molti soggetti FC, trovando che la proteina NLRC4 era carente soprattutto nei pazienti con determinate varianti genetiche. Questo fatto giustifica razionalmente il ricorso all’intervento terapeutico con anakinra, anche se rimangono ancora da chiarire alcuni aspetti patogenetici relativi al rapporto tra il difetto di NLRC4 e quello di CFTR.
Anakinra è un antinfiammatorio già in commercio, usato con buon successo nel trattamento di malattie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide. I risultati di questo studio sono interessanti e invitano a prendere in considerazione una possibile sperimentazione clinica in pazienti FC.
Studio coordinato dalla Prof. Luigina Romani dell’Università di Perugia e finanziato da FFC grazie al supporto di Delegazione FFC di Pesaro; Associazione Trentina Fibrosi Cistica con Alpini di Verla di Giovo in ricordo di Alvise Sacco; Delegazione FFC di Bologna.
Dysregulated inflammasome activation contributes to respiratory infections and pathologic airway inflammation. Through basic and translational approaches involving murine models and human genetic epidemiology, Prof. Luigina Romani from University of Perugia and her coworkers (1) show the importance of the different inflammasomes in regulating inflammatory responses in mice and humans with Cystic Fibrosis. Disease susceptibility in mice and microbial colonization in humans occurs in conditions of genetic deficiency of IL-1Ra and can be rescued by administration of the recombinant IL-1Ra, Anakinra. These results indicate that pathogenic NLRP3 activity (NALP3 is a protein expressed predominantly in macrophages and as a component of the inflammasome) in CF could be negatively regulated by IL1Ra and provide a proof-of-concept evidence that inflammasomes are potential targets to limit the pathological consequences of microbial colonization in CF.
(1) Iannitti RG, Napolioni V, Oikonomou V, De Luca A, Galosi C, Pariano M, Massi-Benedetti C, Borghi M, Puccetti M, Lucidi V, Colombo C, Fiscarelli E, Lass-Flörl C, Majo F, Cariani L, Russo M, Porcaro L, Ricciotti G4, Ellemunter H, Ratclif L, De Benedictis FM, Talesa VN, Dinarello CA, van de Veerdonk FL, Romani L. IL-1 receptor antagonist ameliorates inflammasome-dependent inflammation in murine and human cystic fibrosis. Nature Communication 2016. Mar 14; 7:10791.
