Nel primo numero di marzo 2016, il Journal of Clinical Investigation ha pubblicato un articolo del gruppo di Michael Welsh (1). Da diversi anni questo gruppo studia i meccanismi alla base della patologia delle vie aeree nella fibrosi cistica (FC), utilizzando come modello i maiali con FC, che sono stati sviluppati nel 2008. Questi maiali transgenici sono un ottimo modello di quanto avviene nelle vie aeree dei pazienti FC. É importante notare che questi animali non presentano infiammazione né infezione alla nascita, ma nelle settimane o mesi successivi sviluppano tutte le manifestazioni classiche della malattia FC. Questo vantaggio è sfruttato dagli autori dell’articolo, che studiano animali appena nati prima che le infezioni e l’infiammazione possano modificare le caratteristiche delle vie aeree.
Come ben sappiamo, la proteina CFTR normale lascia passare cloruro e bicarbonato, mentre nella proteina mutata la secrezione di questi elementi è molto ridotta o assente. Recentemente, il gruppo di Welsh ha scoperto che nei maiali FC la ridotta secrezione di cloruro e bicarbonato altera le proprietà del muco facendolo diventare più viscoso e meno flessibile, portando a una maggiore difficoltà nella sua eliminazione dalle vie aeree. In questo nuovo lavoro, il gruppo vuole confermare che la viscosità del fluido periciliare (il fluido che bagna la superficie delle vie aeree e sul quale si muove il muco grazie all’attività delle ciglia vibratili) sia maggiore in FC e scoprire le basi di questa alterazione.
In primo luogo, confermano che la quantità e le caratteristiche delle proteine del muco in FC non è diversa da quella dei soggetti normali non-FC, ma che la viscosità è maggiore. Successivamente, mostrano che il pH del fluido periciliare dei soggetti FC è più acido rispetto a quello dei soggetti normali, cosa non sorprendente perché in FC manca la secrezione di bicarbonato. La domanda importante a questo punto è se sia il pH acido o la mancanza di bicarbonato a portare a una maggiore viscosità del muco. Per rispondere al quesito hanno misurato le proprietà del muco a diversi valori di pH e di bicarbonato, concludendo che è il pH e non l’assenza di bicarbonato che causa l’aumento di viscosità del muco.
Il bicarbonato alcalinizza il pH dei fluidi e, di conseguenza, una mancata secrezione di bicarbonato (oltre che del cloruro) in FC risulta in un’acidificazione del fluido periciliare. L’effetto della mancanza di bicarbonato viene acutizzato dal predominio di una secrezione di ioni idrogeno attraverso il trasportatore ATP12A, la cui presenza sulle vie aeree è stata recentemente identificata dallo stesso gruppo, che acidifica ulteriormente il fluido (2). La conseguenza è un muco più viscoso, dovuto a un’alterazione delle interazioni tra le molecole del muco a pH acido. Per recuperare la viscosità del muco non è però necessario ripristinare la concentrazione di bicarbonato: potrebbero essere efficaci dei composti capaci di rendere il muco meno acido o di ridurre l’interazione tra le molecole di muco.
Queste conclusioni vengono rinforzate da un piccolo studio con somministrazione di bicarbonato spray in pazienti FC, che aumenta il pH del liquido di superficie nasale (3), e da uno studio con eparina aerosol, che diminuirebbe le interazioni tra le molecole del muco bronchiale (4). Anche l’applicazione continua di soluzione salina ipertonica, già in uso corrente sui pazienti FC, diminuisce l’interazione tra le molecole di muco, diminuendo la frequenza delle infezioni respiratorie. La limitazione di questi trattamenti è che hanno un effetto di breve durata, con un risvolto terapeutico limitato.
La conoscenza su qual è il difetto alla base del muco denso in FC ci porta a meglio indirizzare la ricerca di terapie più efficaci per i pazienti; in mancanza di un recupero della funzione della CFTR mutata, sarà necessario puntare su molecole che possano alterare le proprietà del muco in maniera più sostenuta. Inoltre, sarà importante valutare se inibitori del trasportatore ATP12A possano aumentare il pH del muco in maniera consistente.
1) Tang XX, Ostedgaard LS, Hoegger MJ, Moninger TO, Karp PH, McMenimem JD, Choudhury B, Varki A, Stlotz, Welsh MJ. Acidic pH increases airway surface liquid viscosity in cystic fibrosis. J Clin Invest. 2016; 126:879-891.
2) Shah VS, Meyerholz DK, Tang XX, Reznikov L, Abou Alaiwa M, Ernst SE, Karp PH, Wohlford-Lenane CL, Heilmann KP, Leidinger MR, Allen PD, Zabner J, McCray PB Jr, Ostedgaard LS, Stoltz DA, Randak CO, Welsh MJ. Airway acidification initiates host defense abnormalities in cystic fibrosis mice. Science. 2016; 351:503-507.
3) Abou Alaiwa MH, Beer AM, Pezzulo AA, Launspach JL, Horan RA, Stoltz DA, Starner TD, Welsh MJ, Zabner J. Neonates with cystic fibrosis have a reduced nasal liquid pH; a small pilot study. J Cyst Fibros. 2014; 13:373-377.
4) Ledson M, Gallagher M, Hart CA, Walshaw M. Nebulized heparin in Burkholderia cepacia colonized adult cystic fibrosis patients. Eur Respir J. 2001;17:36-8.
