E’ stato dimostrato che TMA agisce nei confronti di CFTR-DF508 mutata stabilizzandone un preciso frammento (porzione N-Terminale), ripristinando inoltre il suo inserimento complessivo all’interno dell’impalcatura intracellulare. TMA aumenta quindi la stabilità di CFTR-DF508 mutata una volta posizionata sulla membrana cellulare e ne favorisce la corretta localizzazione dei processi metabolici. Gli esperimenti sono stati condotti in cellule bronchiali con genotipo omozigote DF508 e cellule bronchiolari primarie derivanti da bronchi di pazienti affetti omozigoti DF508. La comprensione del meccanismo di azione del TMA è importante per un suo potenziale sviluppo terapeutico come farmaco correttore e potenziatore.
TMA interacts with the MSD1 domain of CFTR; TMA preincubation improves the actin cytoskeleton organization and F508del CFTR stability on the apical membrane; TMA rescues the cAMP/PKA compartmentalization in the membrane region of polarized CF airway cell monolayers. Altogether these results suggest that TMA may be considered a promising dual corrector/potentiator and highlight the alterations of the cellular mechanisms involved in the correctors-dependent rescue of F508del CFTR functional expression.
