Se alla nascita lo screening per fibrosi cistica rileva un livello elevato di tripsina, si procede con l’indagine genetica e il test del sudore. Il test genetico può individuare una quota di neonati con mutazione certa e un’altra dal significato incerto, che può rivelarsi innocente o patologica. Anche i nati da coppie che hanno fatto il test per il portatore di fibrosi cistica, in cui uno è risultato portatore di una mutazione CFTR certa e l’altro di una incerta, presentano lo stesso problema diagnostico. Data la crescente diffusione del test del portatore FC fra le coppie che programmano una gravidanza, il numero di questi neonati è in aumento.
In entrambi i gruppi la genetica non garantisce una diagnosi sicura e anche quando l’insieme dei test facesse propendere per FC, sarebbe una forma di malattia con un’evoluzione molto incerta. Gli autori di una recente ricerca (1) mettono insieme 39 neonati, identificati sia attraverso screening neonatale sia attraverso screening del portatore nei genitori, tutti geneticamente caratterizzati per la presenza di una mutazione certa e una incerta. Alcune fra le mutazioni dal significato incerto sono molto rare (S42F, S431G), altre sono più comuni (D1152H, Y301C, L997F). Ad ogni modo sono tutte mutazioni designate come “non causanti FC” nell’archivio CFTR2 (2). Una parte di questi 39 neonati, alla nascita, ha presentato Tripsina ImmunoReattiva (IRT) sopra la soglia di normalità; un’altra parte al di sotto della soglia (sono 15 i primi, 24 i secondi). È una casistica di dimensioni limitate, ma è originale e interessante il tentativo di mettere in relazione il livello di tripsina con quello del cloro al test del sudore, in modo da studiare la distribuzione dei valori e capire se vanno di pari passo e se, visto che l’indagine genetica non aiuta, possano dare informazioni utili a orientare la diagnosi.
Emerge che, nei soggetti con IRT elevata, i valori del cloro al test del sudore sono superiori rispetto al gruppo con IRT normale. Sono più alti sia i valori massimi sia i valori medi raggiunti (nell’ambito delle due determinazioni indispensabili in ogni soggetto per la validità del test, n.d.r.) La mediana dei valori massimi è 27 mEq/L (range 13-57) rispetto a 17 mEq/L (range 8-49); la mediana dei valori medi è 27 mEq/L (range 12-56) rispetto a 17 mEq/L (range 8-44 ). Aspetto più interessante: si può osservare una correlazione diretta fra tripsina e cloro, con livelli di cloro tanto più bassi quanto più basso è il livello di tripsina.
Sempre Castellani, con il suo gruppo di ricerca, in passato aveva segnalato che IRT è un indicatore molto sensibile del funzionamento di CFTR, al punto che i portatori sani spesso hanno IRT a livelli superiori del range di normalità (3). Oggi si sa che anche il livello di cloro nel sudore dipende da come funziona la proteina CFTR: è tanto più elevato quanto meno funziona CFTR. Le osservazioni su questa piccola casistica suggeriscono come nei soggetti con seconda mutazione CFTR dal significato incerto sia utile guardare al livello di tripsina alla nascita: bassi livelli di tripsina vanno di pari passo con bassi livelli di cloro e viceversa. A parità di genotipo, i soggetti con tripsina negativa potrebbero quindi avere, rispetto a quelli con tripsina elevata, un rischio più remoto di sviluppare una malattia correlata a una proteina CFTR difettosa. Indirettamente, la ricerca ci conferma anche che ci sono soggetti in cui la seconda mutazione incerta assume un ruolo patogeno diverso da altri, in cui invece la stessa si comporta come innocente; questo succede molto precocemente, al punto che i marcatori del funzionamento di CFTR di cui disponiamo (tripsina e cloro sudorale) danno indicazioni diverse fin dalla nascita. Capire perché è tema aperto.
1) Castellani C, Tridello G, Tamanini A, Assael BM. “Sweat chloride and immunoreactive trypsinogen in infants carrying two CFTR mutations and not affected by cystic fibrosis” . Arch Dis Child. 2016 Jan 11. pii: archdischild-2015-309348. doi: 10.1136/archdischild-2015-309348. [Epub ahead of print] PMID:26755536
2) www.CFTR2.org
3) Castellani C, Picci L, Scarpa M, Dechecchi MC, Zanolla L, Assael BM, Zacchello F. “Cystic fibrosis carriers have higher neonatal immunoreactive trypsinogen values that non-carriers” Am J Med Genet A. 2005 Jun 1;135(2):142-4.PMID:15832355
