Cari amici, ci sono novità per quanto riguarda le nuove terapie della combinazione DF508/4382delA? Grazie.
La mutazione 4382delA è abbastanza rara: si possono trovare informazioni nella risposta citata sotto (1). Su F508del le risposte su questo sito sono molte. Come informazione di ordine generale diciamo che non è ancora abbastanza conosciuto l’effetto di nuovi farmaci mutazione-mirati per combinazione di mutazioni, intendendo per combinazione il genotipo composto da due mutazioni che agiscono con meccanismo diverso tra loro. Questo perché non è ancora ben conosciuto come sia regolata l’interazione di due mutazioni diverse tra loro e il peso dei loro effetti nei vari distretti dell’organismo. Finora solo Ivacaftor (kalydeco) è stato sperimentato con successo in pazienti che hanno combinazioni diverse di una mutazione di classe 3 con altre mutazioni: la ragione è che il potenziatore Ivacaftor riesce ad attivare in misura consistente la proteina CFTR prodotta da quella singola mutazione di classe 3. Gli studi che finora hanno riguardato F508del sono stati prevalentemente realizzati in soggetti in cui F508del era presente in doppia copia (genotipo F508del/F508del); sono però in programma nuovi trial Vertex (2) che includeranno anche pazienti con F508del combinata con altre mutazioni.
Come ragionamento generale bisogna dire che, per dare effetti clinici di un certo rilievo, un farmaco in grado di agire sulla singola copia di F508del dovrebbe avere notevole efficacia, altrimenti la quota di CFTR mutata che viene recuperata non sarebbe sufficiente. Sempre seguendo questo ragionamento forse non sarà Orkambi il farmaco vincente, perché Orkambi ha dimostrato di produrre un modesto effetto in soggetti con doppia F508del. Nuovi correttori e nuovi potenziatori sono in fase di studio, ma è comunque opportuno che Orkambi sia sperimentato, così come programmato, in soggetti in cui F508del è combinata sia a mutazioni lievi che a mutazioni severe, proprio perché lo stesso Orkambi è una combinazione di farmaci (correttore + potenziatore) di cui si andrà a studiare l’effetto sulla combinazione di mutazioni.
Per esempio, nel caso della combinazione F508del/4382delA potrebbe esserci un effetto particolarmente utile del potenziatore Ivacaftor (presente in Orkambi) su 4382delA. Sono finora tutte ipotesi: nel corso del 2016-2017 potremo avere certamente nuovi elementi di conoscenza e, ci auguriamo, nuove prospettive.
1) A proposito di mutazioni CFTR con manifestazioni lievi di malattia: il caso della rara mutazione “frameshift” 4382delA, 09/12/2013.
2) Trial clinici Vertex in programma nel 2016, 14 gennaio 2016
