Recensione di pubblicazione da progetto FFC
Il lavoro di cui ci occupiamo (1) nasce da ricerche condotte negli anni dal gruppo guidato da Claudio Sorio dell’Università degli Studi di Verona, che puntano a considerare i monociti (cellule del sangue che fanno parte dei globuli bianchi o leucociti), come cellule adatte per verificare la funzionalità della proteina CFTR.
Grazie ai progetti FFC#26/2011 e FFC#6/2013, i ricercatori avevano dimostrato la possibilità di valutare la funzionalità della proteina CFTR nei monociti attraverso un opportuno test. Obiettivo di un nuovo progetto recentemente finanziato, FFC#29/2015, è verificare se attraverso questo test sia possibile misurare l’effetto dei nuovi farmaci mutazione-orientati. Nell’ambito di tali progetti, lo studio accurato dei monociti ha portato all’identificazione di aspetti del tutto nuovi del loro funzionamento.
Si tratta di un risultato di ricerca importante che indica la necessità di adeguati approfondimenti e conferme: l’avvio di un percorso di studio che rende oggi prematura la possibilità di parlare di nuove prospettive terapeutiche. In questo lavoro viene dimostrato, per la prima volta, che il difetto di CFTR è in grado di alterare il traffico di monociti nel tessuto polmonare e di comprometterne l’adesione ai tessuti. Infatti, i dati raccolti hanno permesso di analizzare i meccanismi molecolari che regolano il traffico dei leucociti nei pazienti FC e hanno messo in luce delle anomalie inaspettate nella regolazione complessiva del reclutamento cellulare. Suggeriscono che: a) nei monociti la mancanza di CFTR è accompagnata da una completa, o quasi, mancanza di adesione e chemiotassi (meccanismi tramite i quali queste cellule direzionano i loro movimenti e aderiscono al bersaglio, nella loro funzione di difesa antibatterica); b) i dati in vivo mostrano un difetto nel traffico dei monociti privi di CFTR, che rimangono quindi intrappolati nel tessuto polmonare. I saggi sono stati eseguiti su monociti FC umani, confrontati con i non FC, e su modelli animali di topo. I dati dimostrano il ruolo normativo specifico di CFTR nel reclutamento dei monociti.
Questa pubblicazione suggerisce che un difetto di funzionamento dei monociti, per difetto di funzione CFTR, possa contribuire all’alterata risposta infiammatoria nel polmone FC. I monociti risentono del difetto di CFTR e perdono capacità di risposta difensiva, vengono intrappolati e si accumulano, mentre vengono richiamati in misura esagerata i globuli bianchi polimorfonucleati neutrofili, che vanno a infiltrare il polmone e si riversano nelle vie aeree producendo il tipico espettorato purulento, con effetti autolesivi verso i tessuti broncopolmonari.
Pubblicazione ottenuta da progetti finanziati da FFC: FFC#26/2011, con adozione di Donatori SMS Solidale 2011, Delegazione FFC di Varese, Associazione Trentina FC onlus; FFC#6/2013, adottato da Delegazione FFC di Minerbe Verona, Delegazione FFC di Imola e Romagna; FFC#29/2015, adottato parzialmente da Gruppo di Sostegno FFC di Altamura Bari.
In this study, led by Claudio Sorio from the University of Verona, the researchers analyzed the molecular mechanisms controlling leukocytes trafficking in patients affected by Cystic Fibrosis. The investigation highlighted unexpected, cell-specific, anomalies in the overall regulation of immune cell recruitment:
a) chemoattractant signaling leading to integrin affinity activation and mediated rapid adhesion and chemotaxis is unaffected in CF polymorphonuclear cells but is altered in CF mononuclear cells, with a particularly dramatic alteration in monocytes, where the CFTR deficiency is accompanied by an almost complete impairment of adhesion and chemotaxis. b) CFTR deficiency critically impact rho small GTPases activation by chemoattractants, thus explaining the adhesion defect observed in CF monocytes and establishing CFTR as a component of the inside-out signaling machinery triggered by chemoattractants and leading to integrin activation; c) the in vivo data show an unbalanced trafficking of CFTR-lacking monocytes into the lung, that remain entrapped in the lung.
In conclusion, all data demonstrate the specific regulatory role of CFTR in monocyte recruitment and allow to suggest CF as a fourth type of LAD disease, thus implying that abnormal monocyte trafficking into lung parenchyma could be an additional pathogenic determinant in CF.
1. Sorio C, Montresor A, Bolomini-Vittori M, Caldrer S, Rossi B, Dusi S, Angiari S, Johansson JE, Vezzalini M, Leal T, Calcaterra E, Assael BM, Melotti P, Laudanna C. Mutations of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Gene Cause a Monocyte-selective Adhesion Deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2015
