Buonasera, dal 31 dicembre siamo piombati nel vortice della fibrosi cistica io, mio marito e mio figlio. Il mio bambino di un mese e mezzo è stato sottoposto alla nascita allo screening neonatale FC: è risultato una IRT a 89 ng/ml, e dal test genetico risultava la mutazione 3272-26A>G in eterozigosi. Ci siamo rivolti immediatamente al centro fibrosi cistica della regione in cui è nato nostro figlio e lo hanno sottoposto a un primo prelievo del sudore da cui è risultato un valore borderline, 38 mEq/L. Ora dobbiamo sottoporlo nuovamente al test e tanta paura ci assale. Abbiamo ancora qualche speranza di avere un diagnosi di semplice portatore sano? I suoi valori cosa possono indicare con maggiore probabilità? Grazie sin d’ora per la vostra risposta.
E’ vero che alcuni portatori sani di una mutazione CFTR possono presentare, seppur raramente, un test del sudore borderline, e 38 mEq/L è un valore borderline (fino ai 6 mesi di vita si considera normale un valore di cloro nel sudore al di sotto di 30 mEq/L e borderline uno compreso tra 30 e 50 mEq/L). Così pure alcuni portatori sani possono presentare livelli di tripsina lievemente superiori alla norma. Non sappiamo qui i valori di riferimento del centro screening, ma 89 ng/ml ci sembra alquanto distante dalla fascia dei valori borderline del test IRT e compreso piuttosto in una fascia di patologia. Immaginiamo che, oltre alla ripetizione del test del sudore, sia stato messo in programma anche un approfondimento del test genetico, e purtroppo è molto difficile dire come andranno le cose fino a che non ci saranno in mano tutti i risultati delle indagini.
Non vogliamo precorrere alcuna conclusione, ma cogliamo comunque l’occasione per dire che la mutazione diagnosticata (3272-26A>G) è una mutazione particolare dal punto di vista del difetto molecolare che comporta. E’ una mutazione che altera la fase dello splicing (la fase in cui il DNA del gene trasferisce il suo codice al cosiddetto RNA messaggero per la sintesi della proteina CFTR), ma il meccanismo alterato di questo splicing (detto splicing alternativo) può essere più o meno intenso ed essere quindi in competizione più o meno impari con quello normale, che rimane comunque attivo. Il risultato è che la mutazione può determinare la produzione di una certa quota (non si sa quanta) di proteina funzionante e un’altra quota di proteina non funzionante (derivante dallo splicing alternativo). In sostanza, la mutazione 3272-26A>G rientra nel gruppo delle mutazioni che permettono una funzione residua di CFTR, risultandone quindi, sul piano clinico, sintomi di minore gravità. Una vasta ricerca collaborativa europea (1), realizzata ancora nel 2001, aveva riscontrato come 60 soggetti con malattia FC e una copia di questa mutazione nel genotipo, presentavano per lo più sintomi lievi, indipendentemente da quale fosse la seconda mutazione. Rispetto alla forma classica di malattia (era stato fatto un confronto con soggetti con mutazione DF508 in doppia copia, paragonabili per età e sesso), la funzionalità respiratoria era più conservata, migliore la situazione nutrizionale, più frequente lo stato di sufficienza pancreatica. È altrettanto importante sapere che di recente 3272-26A>G è stata inclusa dall’azienda Vertex nel pannello delle 23 mutazioni CFTR con funzione residua trattabili con il potenziatore Kalydeco, in bambini a partire dai due anni di età (2). Vertex ha presentato domanda alla FDA per l’approvazione di questa indicazione, la risposta sarà data a breve (7 febbraio 2016).
1) Amaral MD, Pacheco P, Beck S, Farinha CM, et all “Cystic fibrosis patients with the 3272-26A>G splicing mutation have milder disease than F508del homozygotes: a large European study”. J Med Genet. 2001 Nov; 38(11):777-83.
2) Kalydeco per mutazioni con funzione CFTR residua
