Recensione di pubblicazione da progetto FFC
The search for a common structural moiety among selected pharmacological correctors of the mutant CFTR chloride channel.
Nieddu E, Pollarolo B, Mazzei MT, Anzaldi M, Schenone S, Pedemonte N, Pesce E, Galietta LJ, Mazzei M Future Med Chem. 2014;6(17):1857-68.
Il progetto FFC#5/2010 ha come obiettivo finale la scoperta di nuovi farmaci rivolti a curare il difetto genetico della fibrosi cistica. Infatti, negli ultimi anni sono state identificate molecole che agiscono da correttori del gene alterato, in particolare quando è in causa la più frequente delle mutazioni del gene CFTR, la DF508. In questo lavoro gli autori hanno analizzato le strutture molecolari di alcuni correttori della DF508, arrivando a identificare delle analogie strutturali presenti in essi. Da qui, hanno cercato nuovi correttori tra le molecole che possiedono tale motivo strutturale: effettivamente ne sono state identificate alcune aventi azione, seppur blanda, di correttore. Questo ad indicare che la presenza di una determinata conformazione strutturale potrebbe essere la base per la ricerca e la sintesi di nuovi correttori.
A causa della più frequente delle mutazioni del gene CFTR, la DF508, la proteina CFTR viene prodotta ma è instabile e immatura, per cui non supera il sistema di controllo di qualità della cellula e viene avviata alla degradazione. I farmaci cosiddetti correttori hanno mostrato di impedire la degradazione della proteina, ma il loro meccanismo d’azione, importante per individuare molecole simili ancora più efficaci, non è ancora chiaro. In questo lavoro gli autori, supportati dal progetto FFC#5/2010 e guidati dal Prof. Mauro Mazzei dell’Università di Genova, hanno analizzato la struttura molecolare di alcuni correttori della CFTR DF508, per verificare se, esaminando i correttori già noti, potesse esistere un comune gruppo chimico in grado di agire come “farmacoforo” (termine che indica la più piccola unità strutturale della molecola responsabile della sua attività biologica), e se un eventuale motivo strutturale comune potesse guidare la sintesi di nuovi correttori.
Dopo alcuni tentativi, è stato trovato un interessante motivo strutturale per l’attività di alcuni correttori. In particolare, gli autori sono arrivati a suggerire che per fornire una correzione per CFTR DF508, una molecola debba possedere una parte centrale con un preciso disegno strutturale. Queste ed altre osservazioni strutturali riportate nel lavoro, e chiarite da numerose immagini, mettono a fuoco la possibilità di identificare teoricamente una piccola struttura molecolare per questo tipo di correzione.
Come prova, gli autori hanno poi sintetizzato una limitata serie di nuove molecole aventi questa struttura, che hanno dimostrato evidente, anche se non eccezionale, attività di correttori. Infatti hanno ristabilito il funzionamento di CFTR DF508 su linee cellulari bronchiali FC.
Non solo. Durante la stesura della pubblicazione è accaduto che fossero brevettati da Novartis (Svizzera) dei nuovi correttori, dotati di alcuni gruppi chimici interessanti ai fini di questa ricerca. Gli autori, per corroborare i loro risultati, hanno perciò analizzato anche queste strutture, andando a ritrovare una corrispondenza rispetto alle loro precedenti proposte, e confermando che questo motivo centrale potrebbe essere una possibile firma dell’attività di correzione per CFTR DF508.
Pertanto la funzione strutturale sembra veramente interessante nella ricerca di nuovi correttori e lo sviluppo di questo motivo strutturale potrebbe in futuro guidare la ricerca di nuovi correttori.
Questo lavoro si basa sul progetto FFC#5/2010 finanziato da FFC grazie all’adozione di Philip Watch-Morellato e Sector Group.
The F508del mutation of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) is responsible for a severe form of CF, due to the impairment of the trafficking functionality, from endoplasmic reticulum to plasma membrane.
Nevertheless, trafficking can be improved by small molecules called correctors. In this paper, supported by the Italian Cystic Fibrosis Research Foundation, Grant No. FFC#5/2010, the authors found a common pharmacophoric moiety present in four known correctors. Following this structural indication, they synthesized a small set of new molecules endowed with a significant, even if not great, F508del-CFTR rescue activity.
The common structural feature seems interesting in the search of new correctors. In fact, the authors also found a new pyrazine derivative (Novartis) endowed with a potent activity as corrector and having the same common design.
This work was supported by Italian Cystic Fibrosis Foundation (Project FFC#5/2010) with the adoption by Philip Watch-Morellato and Sector Group.
