Recensione di pubblicazione da progetto FFC
Pseudomonas aeruginosa reduces the expression of CFTR via post-translational modification of NHERF1
Pseudomonas aeruginosa riduce l’espressione di CFTR mediante modificazione post -traduzionale di NHERF1
R. Rubino, V. Bezzeri, M. Favia, M. Facchini, M. Tebon, A. K. Singh, B. Riederer, U. Seidler, A. Iannucci, A. Bragonzi, G. Cabrini, S.J. Reshkin, A. Tamanini
Pflugers Arch. 2014 Mar 5
E’ noto che l’infezione da Pseudomonas aeruginosa concorre a impedire il funzionamento della proteina CFTR sia normale che mutata, nelle cellule dell’epitelio respiratorio. Il progetto FFC#8/2010 si proponeva di studiare il ruolo della proteina NHERF1 (Na+/H+ exchanger regulatory factor-1) nei confronti della proteina CFTR e dell’infezione da P. aeruginosa, attraverso esperimenti su cellule epiteliali bronchiali umane e su polmoni di topi. Il lavoro mostra che NHERF1 viene modificata dalla presenza di P. aeruginosa e questa modificazione si associa ad una diminuzione di CFTR. NHERF1 potrebbe essere target di farmaci mirati a migliorare l’espressione di CFTR.
La proteina CFTR mutata o assente altera la composizione di muco e questo muco alterato predispone alle infezioni delle vie aeree nei pazienti affetti da fibrosi cistica.
A loro volta, le infezioni da Pseudomonas aeruginosa delle cellule delle vie aeree si sono rivelate responsabili della riduzione dell’espressione della proteina CFTR, sia normale che mutata per effetto della mutazione F508del.
Diversi studi recenti hanno evidenziato come la proteina chiamata NHERF1 (Na+/H+ exchanger regulatory factor 1) giochi un ruolo chiave nel funzionamento della proteina CFTR. Pertanto un gruppo di ricercatori, guidati da Anna Tamanini del Azienda Ospedaliera di Verona, hanno studiato l’effetto delle infezione da P. aeruginosa nelle modificazioni post-traslazionali della NHERF1 e come queste influiscano su CFTR in cellule epiteliali bronchiali e nel polmone murino.
E’ stato visto che, sia in vitro in cellule bronchiali che in vivo nei topi, l’infezione provoca una ridotta espressione di CFTR e un aumento del peso molecolare NHERF1 attraverso meccanismi particolari quali la iper-fosforilazione (con addizione di un gruppo fosfato che produce una sorta di mutazione di NHERF1) e la ubiquitinilazione (ossia coniugandosi con la proteina ubiquitina, evento che predispone alla degradazione).
Quindi, le principali osservazioni riportate in questo studio sono che le infezioni da P. aeruginosa in cellule respiratorie in vitro e in quelle in vivo inducono un aumento del peso molecolare di NHERF1, dovuto alla presenza di NHERF1 fosforilata e ubiquitinilata. E’ altresì significativo il fatto che questo fenomeno sia associato ad una riduzione dell’espressione della CFTR.
Questi studi forniscono supporto all’ipotesi che le infezioni da P. aeruginosa inibiscano il recupero di CFTR attraverso la modifica dello stato di fosforilazione della NHERF1 e la sua ubiquitinilazione. L’identificazione dei meccanismi molecolari responsabili di tali effetti potrebbe identificare nuovi bersagli per bloccare potenziali interferenze di P. aeruginosa con l’efficacia di composti potenziatori e/o correttori. In conclusione, una comprensione approfondita del meccanismo molecolare che regola la relazione tra CFTR e NHERF1, dipendente da infezioni P. aeruginosa, è cruciale per permettere lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate a restaurare l’espressione funzionale di CFTR.
Progetto finanziato dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica grazie al supporto della delegazione FFC di Treviso-Montebelluna.
The objective of the progect FFC#8/2010 was to determine the mechanisms underlying the inhibitory effects of Pseudomonas aeruginosa infection on mature CFTR expression in human airway epithelial cells.
In this paper the authors, led by Anna Tamanini of University Hospital of Verona, observed that both in vitro and in vivo infection of respiratory cells with P.aeruginosa induced an increase of NHERF1 molecular weight through its hyper-phosphorylation and ubquitination. This event is associated with a reduction of the expression of CFTR. The obtained results rupport the hypothesis that P.aeruginosa infection inhibits the endocytic recycling of CFTR via the modification of phosphorylation state of NHERF1 and this could be an obstacle to the efficient use of potentiator/corrector therapies currently under study.
Project supported by grants from the Italian Cystic Fibrosis Research Foundation with the contribution of delegazione FFC di Treviso-Montebelluna.
