Innanzitutto merita segnalare che la FDA (Food & Drug Administration) americana ha approvato recentemente l’uso di ivacaftor in pazienti FC che hanno mutazioni di “gating” diverse da G551D (1). Per l’Europa, e quindi per l’Italia, dobbiamo attendere l’approvazione dell’EMA (European Medicines Agency) e successivamente quella dell’AIFA (Agenzia Italiana per i Farmaci). Come noto, si tratta di mutazioni più rare della G551D ma che comportano lo stesso difetto di questa nella funzionalità della proteina CFTR. Queste mutazioni consentono la sintesi e la maturazione della proteina CFTR, che va regolarmente a collocarsi sulla membrana apicale delle cellule epiteliali ma è difettosa nei tempi di apertura del canale per il cloro, comportando quindi un importante difetto di idratazione del fluido che riveste la superficie degli epiteli. Si era concluso già nell’ottobre del 2013 un trial clinico (2) condotto su pazienti FC che avevano nel loro genotipo CFTR almeno una copia delle seguenti mutazioni: G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D. I risultati preliminari di quello studio, sostanzialmente sovrapponibili a quelli già ottenuti con pazienti aventi la mutazione G551D, sono stati comunicati alla conferenza nordamericana di Salt Lake City nell’ottobre 2013.
Dai dati raccolti dal registro italiano dei pazienti FC, comunicati al Congresso Italiano FC di Palermo nello scorso novembre, i pazienti italiani di cui conosciamo sinora il genotipo e che hanno almeno una copia di una delle 9 mutazioni più sopra indicate sono 125, cui si debbono aggiungere 8 pazienti con almeno una copia della mutazione G551D. Bisogna peraltro dire che i dati del registro sinora comunicati non sono completi: mancano non pochi pazienti in cura in Italia e e mancano per alcuni le informazioni genetiche. Inoltre non possiamo escludere che vi sia qualche caso con qualche mutazione più rara di gating non ancora identificata. Si può quindi stimare che, grosso modo, in Italia non meno di 150 malati FC potrebbero giovarsi di un regime terapeutico con ivacaftor. Rimarrà il problema dei costi e della prescrivibilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale: ricordiamo che il costo di trattamento per paziente per anno supera i 250 mila euro e, se tutti i 150 pazienti intraprendessero il trattamento permanente con il farmaco, il costo aggiuntivo per il bilancio statale sarebbe di circa 37 milioni di euro per anno (peraltro teoricamente in parte recuperabili per un minor impegno terapeutico generale per quegli stessi pazienti).
Cogliamo l’occasione per dare altre informazioni sullo stato degli studi clinici con ivacaftor, impiegabile da solo.
– E’ in corso uno studio di fase 3 (in corso il reclutamento dei pazienti), della durata di 2 anni, su circa 60 pazienti con mutazioni diverse da G551D che hanno partecipato a tre precedenti studi di breve/media durata (pazienti con mutazione R117H, pazienti con mutazioni di gating diverse da G551D, pazienti con mutazioni che consentono una funzione CFTR residua). Lo studio è in aperto e tende a valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco nel lungo termine e dovrebbe concludersi nel luglio 2016 (3).
– Infine è in corso uno studio, che ha già completato il reclutamento, con l’impiego di ivacaftor in pazienti FC che hanno una funzione residua di CFTR, dimostrata dall’espressione clinica o dal tipo di mutazioni contenute nel loro genotipo (4). Queste ultime sono mutazioni che consentono una certa attività di CFTR oppure sono mutazioni di splicing per le quali, accanto ad una quota prevalente di CFTR alterata, viene sintetizzata anche una piccola quota di CFTR normale, sufficiente a consentire una residua funzionalità del canale del cloro, quindi con minori conseguenze cliniche rispetto alle mutazioni classiche. Si tratta delle seguenti mutazioni: R117H, E56K, P67L, D110E, D110H, R117C, R347H, R352Q, A455E, D579G, S945L, L206W, R1070W, F1074L, D1152H, S1235R, D1270N, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1898+1G->A, 1717-1G->A, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 621+1G->T. Lo studio è in doppio cieco controllato con placebo. E’ uno studio pilota (fase 2) di breve durata che intende includere 24 pazienti di 6 o più anni e che dovrebbe concludersi nel marzo 2014.
1. http://www.smartbrief.com/02/24/14/wider-use-vertexs-cystic-fibrosis-drug-wins-fda-nod#.UxClEH-9KK0
2. www.ClinicalTrials.gov. Studio NCT01614470. Study of ivacaftor in subjects with cystic fibrosis who have a non-G551D CFTR gating mutation (KONNECTION)
3. www.ClinicalTrials.gov. Studio NCT01707290. Rollover study of Ivacaftor in subjects with Cystic Fibrosis and a non G551D CFTR Mutation (KONTINUE)
4. www.ClinicalTrials.gov. Studio NCT01685801. Pilot Study Testing the Effect of Ivacaftor on Lung Function in Subjects With Cystic Fibrosis and Residual CFTR Function.
