Recensione di pubblicazione da progetto FFC
GBA2-Encoded b-Glucosidase Activity Is Involved in the Inflammatory Response to Pseudomonas aeruginosa
N. Loberto, M. Tebon, I. Lampronti, N. Marchetti, M. Aureli, R. Bassi, M.G. Giri, V. Bezzerri, V. Lovato, C. Cantù, S. Munari,S.H. Cheng, A. Cavazzini, R. Gambari, S. Sonnino, G. Cabrini, M. C. Dechecchi. PLoS ONE 9(8): e104763
Il lavoro presentato è frutto del progetto FFC#14/2012, che punta allo sviluppo di nuovi e più potenti antiinfiammatori per il trattamento delle patologie delle vie aeree in fibrosi cistica. In questo lavoro gli autori hanno voluto ottenere maggiori informazioni sulle basi molecolari dell’attività antiinfiammatoria di opportune molecole (miglustat e Genz529648). In particolare, è stato esplorato il potenziale coinvolgimento degli sfingolipidi (un vasto gruppo di lipidi) e dell’enzima “GBA2” (coinvolto nel metabolismo degli sfingolipidi), nelle infezioni di cellule bronchiali epiteliali FC. I risultati ottenuti aprono la via a nuovi approcci terapeutici potenzialmente efficaci anche a basse dosi.
Ad oggi, il solo agente antiinfiammatorio non steroideo che è stato mostrato portare beneficio ai pazienti affetti da fibrosi cistica è l’ibuprofene; tuttavia, il suo utilizzo prolungato può comportare importanti effetti collaterali. Quindi, l’identificazione e lo sviluppo di nuovi e più efficaci antiinfiammatori per il trattamento delle patologie delle vie aeree in fibrosi cistica rimane una priorità.
Gli sfingolipidi (SLs) sono un vasto gruppo di lipidi che si ritiene modulino la patofisiologia dei disordini respiratori, inclusi quelli dovuti a FC. Proprio a seguito della scoperta dell’importanza rivestita da SLs nei disordini respiratori, si è iniziato a sviluppare nuovi farmaci che puntino selettivamente agli enzimi coinvolti nel metabolismo degli SLs. In particolare di recente, sono stati sviluppati inibitori della GBA2, codificante l’enzima glucosil ceramidasi non lisosomiale coinvolto, appunto, nel metabolismo degli sfingolipidi. Un suo inibitore ben caratterizzato è il miglustat, che è già approvato da FDA e autorizzato per l’uso in Europa e USA nell’ambito della malattia di Gaucher tipo I. Non solo, miglustat, negli esperimenti di laboratorio, è risultato un farmaco capace di duplice azione: corregge il canale difettoso CFTR e riduce la risposta infiammatoria. E tuttavia, un recente trial clinico in pazienti FC non ha mostrato evidenze di efficacia nella correzione della funzione CFTR, senza che le ragioni di questo siano state ancora chiarite.
In questo lavoro gli autori hanno voluto ottenere maggiori informazioni sulle basi molecolari dell’attività antiinfiammatoria di miglustat, esplorando il potenziale coinvolgimento dell’enzima GBA2 nelle infezioni FC di cellule bronchiali epiteliali. Inoltre, viene analizzato l’effetto di un potente inibitore di GBA2, il Genz529648, sulla risposta infiammatoria da Pseudomonas aeruginosa e paragonato a quello esercitato da miglustat.
Il lavoro mostra che: il trattamento di cellule bronchiali FC infettate da P. aeruginosa con Genz529648 riduce l’infiammazione; l’azione antiinfiammatoria di Genz529648 è ben rivelata dalla inibizione dell’attività di GBA2; sia il trattamento con Genz529648 che quello con miglustat inibisce GBA2, che si conferma pertanto un buon target per l’infiammazione. Infine tali farmaci agiscono sull’espressione di IL-8, proteina già nota per il suo ruolo nell’infiammazione polmonare FC.
In conclusione, lo studio propone GBA2 come nuovo target per ridurre la risposta infiammatoria a P. aeruginosa nelle cellule FC. I risultati supportano l’uso di modulatori del metabolismo degli sfingolipidi per l’infiammazione polmonare FC e aprono la via a nuovi approcci terapeutici efficaci anche a basse dosi.
Progetto finanziato da FFC con il supporto di: donatori visitatori mostra “Picasso. Capolavori dal Museo Nazionale Picasso di Parigi”e “Asta Sotesby’s Sole24Ore Cultura”; Festa d’Estate Villa Sigurtà Verona; Delegazione FFC Lago di Garda con i Gruppi di Sostegno di Chivasso, dell’Isola bergamasca e di Arezzo.
It is undeniable that there is continued interest in identifying additional molecular targets for therapeutic intervention aimed at the treatment of pulmonary diseases in cystic fibrosis (CF). Given the emerging role of sphingolipids (SLs) in various respiratory disorders, including CF, drugs that selectively target the enzymes associated with SL metabolism are under development. Miglustat, a well-characterized iminosugar-based inhibitor of β-glucosidase 2 (GBA2), has shown promise in CF treatment because it reduces the inflammatory response to infection by P. aeruginosa and restores F508del-CFTR chloride channel activity.
This study aimed at probing the molecular basis for the anti-inflammatory activity of miglustat by examining specifically the role of GBA2 following the infection of CF bronchial epithelial cells by P. aeruginosa. The authors also report the anti-inflammatory activity of another potent inhibitor of GBA2 activity, namely Genz-529648.
In CF bronchial cells, inhibition of GBA2 by miglustat or Genz-529648 significantly reduced the induction of IL-8 mRNA levels and protein release following infection by P. aeruginosa. The data demonstrate that the anti-inflammatory effects of miglustat and Genz-529648 are likely exerted through inhibition of GBA2.
Project funded by FFC #14/2012 supported by: donatori visitatori mostra “Picasso. Capolavori dal Museo Nazionale Picasso di Parigi”e “Asta Sotesby’s Sole24Ore Cultura”; Festa d’Estate Villa Sigurtà Verona; Delegazione FFC Lago di Garda con i Gruppi di Sostegno di Chivasso, dell’Isola bergamasca e di Arezzo.
