La malattia polmonare nel paziente con FC segue un andamento caratteristico. Nei primi anni di vita, l’infezione è un evento transitorio che può essere facilmente controllato dalle difese immunitarie dell’ospite e curato dai comuni trattamenti antibiotici. Purtroppo, questa fase è temporanea, in quanto successivamente le vie aeree di quasi tutti i pazienti vengono colonizzate stabilmente da P. aeruginosa. La fase di colonizzazione cronica è stabilita da varianti fenotipiche di P. aeruginosa che vengono generate in seguito all’adattamento del batterio alle condizioni di stress presenti nel polmone del paziente FC. Una variante molto conosciuta e studiata di P. aeruginosa è quella mucoide ma ne esistono molte altre ancora non note e che quindi non vengono identificate nella diagnostica clinica. La variante mucoide, insieme ad altre, sono capaci di persistere per anni o persino decenni nell’ospite con limitate possibilità di cura e sono una delle cause del peggioramento delle condizioni cliniche.
Diversi sono gli studi che si sono concentrati nell’identificare le caratteristiche genetiche delle varianti fenotipiche di P. aeruginosa, ed i meccanismi patogenetici messi in atto dal batterio per resistere alle difese dell’ospite ed ai trattamenti antibiotici. I primi studi sono partiti qualche anno fa con il sequenziamento dell’intero genoma di ceppi precoci e tardivi di P. aeruginosa (Smith et al. 2006; Nguyen D et al, 2006) e hanno permesso di stabilire che dopo 8 anni di infezione, P. aeruginosa acquisisce 68 mutazioni nel suo genoma evidenziando una diversità dei ceppi tardivi della fase cronica rispetto a quelli precoci di prima infezione. Studi più recenti hanno ampliato queste conoscenze. Quello di Huse e colleghi (2010) esamina l’espressione genica di ceppi di P. aeruginosa collezionati da tre pazienti con FC in un intervallo compreso tra 3 mesi e 8 anni.
I risultati dello studio indicano che numerosi geni di P. aeruginosa sono differenzialmente espressi nei tre pazienti. Il paziente FC1 mostra cambiamenti in 76 geni in un intervallo di tempo di tre anni, il paziente FC2 mostra 441 cambiamenti in 8 anni, il paziente FC3 mostra 281 cambiamenti in 7 anni. Una parte notevole del genoma di P. aeruginosa, compresa tra 1 e 8%, cambia durante l’infezione cronica nel polmone FC permettendo lo sviluppo di un numero elevato di varianti fenotipiche che rendono molto complesso il processo di colonizzazione. L’adattamento di P. aeruginosa può non evolvere in un’unica direzione ma pazienti diversi possono essere colonizzati da varianti fenotipiche molto diverse tra di loro. Questo costituisce un ulteriore grado di complessità. Lo studio mostra infatti che solo pochi cambiamenti, in 24 geni, sono comuni ai tre pazienti analizzati. I dati collezionati fino ad ora da studi genomici concordano nell’indicare un cambiamento dei fattori di virulenza e metabolismo da parte dei ceppi tardivi. La strategia utilizzata da P. aeruginosa per stabilire la sua persistenza nel polmone FC sarebbe quella di modificare i suoi fattori di virulenza per evadere il sistema immunitario (Bianconi et al, 2011; Cigana et al, 2011). Non solo c’è un cambiamento nella struttura del batterio ma questo influenza anche l’interazione di P. aeruginosa con l’ospite FC.
I risultati di questi studi potrebbero portare a strategie promettenti per lo sviluppo di antibiotici con nuovi meccanismi di azione. Diversamente dagli antibiotici tradizionali, che bersagliano geni essenziali per la vita del batterio, i nuovi antibiotici dovrebbero essere in grado di bersagliare la virulenza batterica ed i processi di adattamento o interrompere l’interazione tra l’ospite e patogeno. Queste rappresentano opzioni interessanti e sono oggetto di studi in corso di sviluppo in questi ultimi anni.
– Bianconi I, Milani A, Cigana C, Paroni M, Levesque RC, Bertoni G, Bragonzi A. Positive signature-tagged mutagenesis in Pseudomonas aeruginosa: tracking patho-adaptive mutations promoting airways chronic infection. PLoS Pathog. 2011 Feb 3;7(2):e1001270.
– Cigana C, Lorè NI, Bernardini ML, Bragonzi A. Dampening Host Sensing and Avoiding Recognition in Pseudomonas aeruginosa Pneumonia. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:852513. Epub 2011 Jul 14.
– Huse HK, Kwon T, Zlosnik JE, Speert DP, Marcotte EM, Whiteley M. Parallel evolution in Pseudomonas aeruginosa over 39,000 generations in vivo. MBio. 2010 Sep 21;1(4). pii: e00199-10.
– Nguyen D, Singh PK. Evolving stealth: genetic adaptation of Pseudomonas aeruginosa during cystic fibrosis infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 May 30;103(22):8305-6. Epub 2006 May 22.
– Smith EE, Buckley DG, Wu Z, Saenphimmachak C, Hoffman LR, D’Argenio DA, Miller SI, Ramsey BW, Speert DP, Moskowitz SM, Burns JL, Kaul R, Olson MV. Genetic adaptation by Pseudomonas aeruginosa to the airways of cystic fibrosis patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 May 30;103(22):8487-92. Epub 2006 May 10.
