La colonizzazione batterica cronica delle vie aree, soprattutto da parte di Pseudomonas aeruginosa (Pa), è comune nei pazienti con fibrosi cistica (FC). Le infezioni da Pa, attraverso l’induzione di una potente risposta infiammatoria, rappresentano una causa di aggravamento del danno polmonare. Infatti, una reazione infiammatoria non controllata porta all’accumulo nelle vie respiratorie di leucociti polimorfonucleati neutrofili (PMN) che rilasciano enzimi e altre molecole che esacerbano il danno dei tessuti. Le terapie anti-microbiche e anti-infiammatorie di uso clinico corrente sono solo parzialmente efficaci ai fini dell’eradicazione di Pa e del contenimento della risposta infiammatoria indotta da Pa. Diventa quindi di primaria importanza individuare strategie innovative di maggior successo.
Una linea di ricerca molto promettente in questo campo, supportata dalla Fondazione Italiana Fibrosi Cistica, riguarda la cosiddetta pentraxina lunga PTX3. E’ questa una proteina che appartiene alla stessa famiglia della proteina C reattiva e fa parte di un gruppo di molecole che riconoscono gli agenti patogeni e attivano la risposta del sistema immunitario. La PTX3 viene prodotta e secreta, il più delle volte a seguito di stimolazione con citochine infiammatorie, agenti microbici o lipoproteine, da numerose cellule che partecipano alla risposta immuno-infiammatoria quali PMN, cellule dendritiche, macrofagi, cellule endoteliali, oltre che da cellule epiteliali, adipociti, condrociti, cellule gliali e mesangiali. La PTX3 regola il reclutamento dei PMN e interagisce direttamente con una serie di agenti patogeni tra i quali Pa, promuovendone la rimozione. E’ stato dimostrato che una deficienza in PTX3 correla con una maggiore suscettibilità alle infezioni respiratorie da Pa. Inoltre, sono state osservate correlazioni tra variazioni genetiche della PTX3 e il rischio d’infezione da Pa delle vie aeree di pazienti FC. Queste evidenze fanno di questa proteina un eccellente candidato per lo sviluppo di terapie innovative per il controllo della colonizzazione batterica e dell’infiammazione polmonare da Pa nella FC.
In uno studio recentemente pubblicato dai gruppi di ricerca di A. Bragonzi e C. Garlanda (1) è stata valutata l’efficacia farmacologica della PTX3 in un modello murino d’infezione polmonare cronica indotta da ceppi antibiotico-resistenti di Pa. Per questo studio, gli autori hanno utilizzato sia topi normali che topi mancanti del “Cystic Fibrosis Trasmembrane Conductance Regulator” (CFTR), il gene responsabile della FC, come paradigma di una condizione FC. A questi topi è stata indotta infezione polmonare cronica mediante somministrazione di Pa e sono stati quindi trattati con PTX3 per via intraperitoneale. I risultati di questo studio hanno chiaramente dimostrato che: a) I topi FC manifestano una più intensa risposta infiammatoria, caratterizzata da un più elevato numero di PMN e di citochine infiammatorie, rispetto ai topi normali, nonostante un’equivalente carica batterica nei polmoni. I topi FC mostrano anche lesioni polmonari più estese rispetto ai topi non FC; b) PTX3 corregge la risposta infiammatoria esagerata dei topi FC, limitando l’afflusso dei PMN e stimolando invece quello dei monociti, secondo il tipico profilo della risoluzione dell’infiammazione. PTX3 riduce anche l’estensione delle lesioni polmonari e stimola l’attività di fagocitosi batterica e battericida dei PMN FC. Infatti, l’analisi dello sputo di pazienti FC ha dimostrato la presenza di PTX3 all’interno dei PMN e l’associazione di PTX3 con filamenti di DNA, verosimilmente proveniente dai PMN, oltre che con macrocolonie di Pa. PTX3 sembrerebbe legarsi a Pa e questo legame avrebbe il vantaggio di rendere Pa più facilmente riconoscibile e captabile da parte dei PMN; PTX3 stimola in questo modo l’attività battericida dei PMN FC.
Queste osservazioni sono estremamente interessanti poiché indicano che la PTX3 corregge, ma non sopprime, la risposta infiammatoria esuberante della FC. E’ questo un aspetto particolarmente rilevante. Studi degli ultimi anni hanno dimostrato che la risoluzione della risposta infiammatoria è un processo attivo, regolato da una serie di mediatori, principalmente di natura lipidica. La produzione di questi mediatori è stimolata da alcune molecole che vengono prodotte nel corso della fase iniziale dell’infiammazione. Quindi, un agente anti-infiammatorio ideale non dovrebbe interferire con questi meccanismi iniziali che avviano la risoluzione, soprattutto in condizioni di frequente esposizione ad agenti patogeni. Questa sembra essere una caratteristica della PTX3, la quale, almeno in questo specifico modello, non sopprime del tutto la reazione infiammatoria e stimola il reclutamento dei monociti, le cellule che rimuovono i PMN che hanno già esaurito il loro compito, innescando così la risoluzione dell’infiammazione.
L’altro dato rilevante che emerge da questo studio è la stimolazione dell’attività battericida dei PMN FC da parte della PTX3, verosimilmente attraverso il legame diretto di questa molecola con Pa. Il fatto che questo meccanismo sia mantenuto nei PMN CF incoraggia all’impiego della PTX3 in questa patologia.
Sebbene la maggior parte dei dati scientifici riportati in questo studio sia stata ottenuta in un modello murino di FC, che presenta significative differenze con la patologia umana, e quindi non dia certezza che effetti analoghi si possano verificare nei pazienti FC, e sebbene la PTX3 sia stata finora utilizzata in patologia umana come biomarcatore, ma non come agente terapeutico, è lecito aspettarsi che con il progredire delle nostre conoscenze sulla farmacologia di questa molecola, si possa trasferire in tempi relativamente brevi queste conoscenze dal bancone dei laboratori di ricerca ai pazienti FC.
1. Paroni M, Moalli F, Nebuloni M, Pasqualini F, Bonfield T, Nonis A, Mantovani A, Garlanda C, Bragonzi A. Response of CFTR-Deficient Mice to Long-Term chronic Pseudomonas aeruginosa Infection and PTX3 Therapy. J Infect Dis. 2012 Nov 12. [Epub ahead of print].
Questa pubblicazione è derivata dai progetti finanziati da FFC, 14/2008 e 18/2010
