Lo studio di bersagli alternativi rispetto a CFTR rappresenta una strategia interessante per la possibile messa a punto di terapie per correggere il difetto di base nella fibrosi cistica (FC). In effetti, il recupero della funzione di CFTR, attraverso farmaci quali potenziatori e correttori, costituisce il modo più diretto di affrontare la malattia. Tra l’altro, un potenziatore, Kalydeco (1), è già stato approvato dalle agenzie del farmaco americana ed europea per il trattamento di pazienti con la mutazione G551D. Restano però molte altre mutazioni, in particolare quelle che, per il loro meccanismo d’azione, non possono beneficiare dell’effetto di potenziatori e correttori. Il trattamento farmacologico di altri canali ionici sarebbe un modo per aggirare l’ostacolo costituito dalla proteina CFTR mutata. Questo approccio prescinde dal genotipo dei pazienti, cioè dal tipo di mutazioni nel gene CFTR.
Nel 2008, tre gruppi di ricerca, negli USA, in Corea del Sud e in Italia, hanno scoperto l’esistenza di un’altra proteina che ha la capacità di trasportare ioni cloruro nelle cellule epiteliali delle vie aeree e di altri organi (2-4). Questa proteina, chiamata TMEM16A, rappresenta quindi una via alternativa, rispetto a CFTR, per la secrezione di cloruro e di altri anioni quali il bicarbonato. Nel corso degli ultimi quattro anni, sono stati pubblicati più di 100 articoli scientifici su TMEM16A. Molti di questi riguardano la localizzazione cellulare, la regolazione dell’attività e l’identificazione di attivatori ed inibitori farmacologici. Il gruppo di ricerca del Gaslini di Genova, uno dei tre gruppi che aveva scoperto TMEM16A nel 2008, ha concentrato la propria attenzione sulle cellule epiteliali bronchiali.
I risultati sono stati pubblicati recentemente, in contemporanea con quelli di un gruppo americano (5, 6). Entrambi gli studi danno indicazioni piuttosto concordanti. Il dato più interessante riguarda la localizzazione di TMEM16A. L’epitelio che riveste le vie aeree è costituito principalmente da due tipi di cellule: le cellule caliciformi, che producono muco, e le cellule cigliate, che con il loro battito muovono il muco stesso. In condizioni normali la proteina TMEM16A è espressa a livelli relativamente bassi. In condizioni infiammatorie, l’espressione di TMEM16A aumenta enormemente, ma solo nelle cellule caliciformi. Al contrario, CFTR risulta espressa solo nelle cellule cigliate. L’espressione specifica di TMEM16A nelle cellule caliciformi suggerisce un ruolo importante nella secrezione di muco. A tal riguardo bisogna notare che la capacità di TMEM16A di trasportare anche bicarbonato avrebbe un significato fisiologico molto importante. Infatti, studi recenti dimostrano che la secrezione di bicarbonato al momento del rilascio delle mucine da parte delle cellule caliciformi sarebbe necessaria per favorire l’espansione del muco. In assenza di bicarbonato, il muco rimarrebbe denso e difficile da trasportare.
L’associazione tra TMEM16A e cellule caliciformi ha ovviamente una rilevanza importante per la fibrosi cistica e per altre malattie croniche dell’apparato respiratorio caratterizzate da ipersecrezione di muco. È da chiarire però il significato della localizzazione di TMEM16A e CFTR in cellule di tipo diverso. Le due proteine potrebbero avere una funzione complementare oppure totalmente diversa. È inoltre particolarmente importante che venga chiarito il livello di espressione di TMEM16A nelle vie aeree dei pazienti FC. In effetti, gli stimoli infiammatori che sono stati utilizzati finora per indurre l’espressione di TMEM16A sono più simili a quelli che avvengono nei pazienti con asma.
Lo studio di TMEM16A rappresenta sicuramente un altro fronte importante nella lotta alla FC. Nel prossimo futuro sapremo se il trattamento farmacologico di questa proteina sia utile per compensare il deficit di trasporto di anioni nella FC.
1) Sheridan C (2011) First cystic fibrosis drug advances towards approval. Nat Biotechnol 29: 465-466.
2) Caputo A, Caci E, Ferrera L, Pedemonte N, Barsanti C, Sondo E, Pfeffer U, Ravazzolo R, Zegarra-Moran O, Galietta LJ (2008) TMEM16A, a membrane protein associated with calcium-dependent chloride channel activity. Science 322: 590-594.
3) Schroeder BC, Cheng T, Jan YN, Jan LY (2008) Expression cloning of TMEM16A as a calcium-activated chloride channel subunit. Cell 134: 1019-1029.
4) Yang YD, Cho H, Koo JY, Tak MH, Cho Y, Shim WS, Park SP, Lee J, Lee B, Kim BM, Raouf R, Shin YK, Oh U (2008) TMEM16A confers receptor-activated calcium-dependent chloride conductance. Nature 455: 1210-1215.
5) Scudieri P, Caci E, Bruno S, Ferrera L, Schiavon M, Sondo E, Tomati V, Gianotti A, Zegarra-Moran O, Pedemonte N, Rea F, Ravazzolo R, Galietta LJ (2012) Association of TMEM16A chloride channel overexpression with airway goblet cell metaplasia. J Physiol PMID: 22988141.
6) Huang F, Zhang H, Wu M, Yang H, Kudo M, Peters CJ, Woodruff PG, Solberg OD, Donne ML, Huang X, Sheppard D, Fahy JV, Wolters PJ, Hogan BL, Finkbeiner WE, Li M, Jan YN, Jan LY, Rock JR (2012) Calcium-activated chloride channel TMEM16A modulates mucin secretion and airway smooth muscle contraction. Proc Natl Acad Sci USA 109: 16354-16359.
Nota redazionale. Le pubblicazioni n.2 e n.5 derivano da progetti sostenuti dalla Fondazione FFC: Progetto FFC#3/2006: “Identification, optimization, and validation of potentiators and correctors for the pharmacotherapy of cystic fibrosis”, adottato da Delegazione FFC “La Bottega delle Donne” Montebelluna; Progetto FFC#2/2009: “Sviluppo di nuove molecole per la correzione del difetto di trasporto di cloruro nella fibrosi cistica”, adottato da Delegazione FFC di Vicenza con il contributo dell’iniziativa “La via dei Berici”.
