Il sistema di degradazione proteica, mediante il quale è finemente regolata la quantità delle proteine della cellula, è un sistema complesso e molto controllato che comprende diverse proteine ed enzimi. Molte proteine di membrana, fra cui la proteina-trasportatrice del cloro, CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), una volta coniugate con una piccola proteina regolatrice, detta “ubiquitina” (e quindi “ubiquitinate” ), sono internalizzate (cioè portate dalla membrana all’interno della cellula) e vanno incontro a due opposti destini: possono essere de-ubiquitinate, in modo da ritornare sulla membrana, oppure venire definitivamente destinate alla degradazione nella cellula.
Pseudomonas aeruginosa è un batterio opportunistico comunemente associato ad infezioni respiratorie soprattutto in pazienti immuno-compromessi quali i pazienti affetti da fibrosi cistica. I ricercatori del Dipartimento di Microbiologia ed Immunologia del Dartmouth Medical School di Hanover (USA) e del Dipartimento di Biologia del Massachusetts Institute of Technology (USA), in uno studio pubblicato recentemente, hanno dimostrato che le vescicole secrete da Pseudomonas (OMV), mediante un meccanismo che coinvolge la fusione della membrana vescicolare con la membrana della cellula ospite delle vie aeree, veicolano nella cellula ospite molteplici fattori in grado di alterare significativamente i meccanismi cellulari di degradazione della proteina CFTR (1). Tra i fattori secreti daP. aeruginosa, è stato descritto il Cif (CFTR inhibitory factor) che ha la capacità di ridurre sia l’espressione della proteina CFTR sulla membrana che la secrezione di cloro (2), mediante la modificazione dell’equilibrio tra ubiquitinazione e de-ubiquitinazione della CFTR.
I ricercatori infatti hanno dimostrato che le OMV contenenti il Cif, ottenute da una coltura di P. aeruginosa, erano in grado, una volta messe in contatto con le cellule bronchiolari esprimenti la CFTR, di ridurre in 30-60 minuti la quantità di CFTR sulla membrana. In una serie successiva di esperimenti, condotti per comprendere i meccanismi cellulari implicati nell’aumentata degradazione della CFTR, hanno evidenziato come il Cif sia in grado di inibire l’attività dell’ enzima USP10 che induce la de-ubiquitinazione, riducendo in tal modo la quantità di CFTR che potrebbe riciclare sulla membrana. La CFTR, infatti, non più de-ubiquitinata, non potendo più ritornare sulla membrana cellulare, viene diretta definitivamente verso specifici organelli cellulari deputati alla degradazione delle proteine intracellulari.
La riduzione di circa il 60% dell’espressione della CFTR sulla membrana e, conseguentemente, della secrezione del cloro in cellule bronchiolari esposte ad infezione da P. aeruginosa, è implicata indirettamente anche nella riduzione della clearance mucociliare, che rappresenta l’innata risposta difensiva finalizzata ad eliminare gli agenti patogeni dalle vie aeree. Pertanto, studi, come questo, finalizzati a chiarire i meccanismi cellulari mediante i quali le tossine batteriche alterano la biologia della cellula ospite forniscono sicuramente le basi per lo sviluppo di terapie finalizzate a contrastare più efficacemente l’infezione batterica.
(1) Bomberger JM, Ye S, MacEachran DP, KoeppenK, Barnaby RL, O’Toole GA, Stanton BA. A Pseudomonas aeruginosa toxin that hijacks the host ubiquitin proteolytic system. Plos Pathogens 7(3)1-13, 2011
(2) Bomberger JM, Barnaby RL, Stanton BA. The deubiquitinating enzyme USP10 regulates the post-endocytic sorting of cystic fibrosis Transmembrane conductance regulator in airway epithelial cells. J. Biological Chemistry 284: 18778-89, 2009
