Pseudomonas aeruginosa è un batterio comune e viene ritrovato in diversi ambienti. Grazie alla sua versatilità P. aeruginosa è capace di infettare molteplici ospiti in natura inclusi nematodi, insetti e piante. Negli esseri umani, P. aeruginosa provoca una vasta gamma di infezioni, incluse polmoniti acute in pazienti immuno-compromessi e colonizzazione cronica in pazienti con fibrosi cistica (FC). P. aeruginosa è capace di presentarsi all’ospite in diverse “forme” chiamate “varianti fenotipiche” e con queste determinare un danno di diversa gravità. Negli ultimi anni, diversi studi hanno dimostrato che P. aeruginosa si presenta all’ospite in una forma equipaggiata da diverse “armi di attacco” chiamate fattori di virulenza che le permettono di provocare infezione acuta in pazienti immuno-compromessi ed attaccare i pazienti con FC nella fase iniziale della malattia. Le strategie terapeutiche attuali permettono di trattare con un certo successo queste forme di P. aeruginosa. Tuttavia, quando P. aeruginosa si impianta nel polmone e stabilisce una colonizzazione cronica utilizza delle varianti fenotipiche uniche caratterizzate da fattori di virulenza diversi. Queste forme di P. aeruginosa diventano capaci di resistere alle difese dell’ospite ed ai trattamenti antibiotici e sono responsabili del peggioramento delle condizioni cliniche del paziente con FC. Compito della ricerca in questo ambito è quello di fornire gli strumenti per riconoscere queste forme per poi disegnare trattamenti terapeutici più adeguati rispetto a quelli di uso corrente.
Diverse ricerche hanno dimostrato che il genoma di diversi ceppi di P. aeruginosa isolati dall’ambiente e da diverse origini cliniche condividono le stesse sequenze geniche ma portano delle diversità a livello di sequenze nucleotidiche che ne modificano le “armi di attacco”. La diversità quindi, nella maggior parte dei casi, non risiede nella presenza od assenza di singoli geni ma nella loro modifica determinata da “specifiche impronte” acquisite nel tempo e chiamate mutazioni adattative. Le diverse “forme” di P. aeruginosa sono quindi caratterizzate da “specifiche impronte” molto difficili da riconoscere e trattare nella pratica clinica. Il significato patogenetico delle diverse “forme” di P. aeruginosa è ad oggi oggetto di intensi studi.
Alcuni progetti di ricerca realizzati con il supporto della Fondazione Ricerca FC hanno esplorato a fondo questi temi e sono arrivati ad alcune interessanti conclusioni di recente oggetto di pubblicazione (1,2). Nell’ambito del Progetto FFC#20/2011 [Host Response to Pseudomonas aeruginosa adaptation during airway chronic infection (Risposta dell’ospite all’adattamento di Pseudomonas aeruginosa durante la colonizzazione cronica delle vie aeree)] è stato studiato il diverso comportamento di diverse varianti di P. aeruginosa attraverso l’utilizzo di modelli cellulari ed animali (1). Sono stati inclusi negli studi ceppi isolati alla prima infezione e tardivamente dopo infezione cronica e paragonati per il loro comportamento nell’ospite. In particolare, si è visto che i ceppi tardivi portavano diverse mutazioni adattative all’interno del genoma temporalmente associate con l’infezione polmonare FC. I risultati delle ricerche sono alquanto sorprendenti e dimostrano che i ceppi isolati tardivamente da pazienti con FC sono capaci di stabilire infezione cronica in modelli animali che mimano le condizioni dell’ospite FC, ma perdono completamente il loro potenziale di virulenza quando utilizzati in altri modelli di infezione acuta. Quindi, la strategia utilizzata da P. aeruginosa per stabilire la sua persistenza nel polmone FC sarebbe quella di modificare i suoi fattori di virulenza, le sue armi di attacco, per stabilire una interazione del tutto speciale con l’ospite FC. Ne deriva che P. aeruginosa assume nell’infezione cronica una “forma” diversa da quella che siamo abituati a riconoscere e trattare nelle infezioni acute. Queste forme limitano le possibilità di cura e sono la causa del peggioramento delle condizioni cliniche del paziente FC.
Il trattamento delle infezioni croniche deve tenere conto di queste varianti fenotipiche di P. aeruginosa che vengono generate nel polmone del paziente FC. Spesso il trattamento di queste varianti con gli antibiotici tradizionali ha come risultato non quello di eradicare l’infezione ma di selezionare forme di resistenza ancora più persistenti (2). La conoscenza delle varianti, che è progredita attraverso i progetti FFC #8/2003 e #8/2006, è importante perché può permettere di progettare nuovi antibiotici , con nuovi meccanismi di azione. Diversamente dagli antibiotici tradizionali, che bersagliano geni essenziali per la vita del batterio, i nuovi antibiotici dovrebbero essere in grado di bersagliare la virulenza batterica e le varianti fenotipiche di P. aeruginosa per interrompere la speciale interazione tra l’ospite FC ed il suo patogeno. Queste rappresentano opzioni interessanti e sono oggetto di studi in corso di sviluppo in questi ultimi anni.
1) Lorè NI, Cigana C, De Fino I, Riva C, Juhas M, Schwager S, Eberl L, Bragonzi A. Cystic Fibrosis-niche Adaptation of Pseudomonas aeruginosa reduces virulence in multiple infection hosts. PLoS One 2012;7(4):e35648.
2) Alcalá-Franco B, Montanari S, Cigana C, Bertoni G, Oliver A, Bragonzi A. Antibiotic pressure compensates the biological cost associated with Pseudomonas aeruginosa hypermutable phenotypes in vitro and in a murine model of chronic airways infection. J Antimicrob Chemother. 2012 Apr;67(4):962-9.
