Il difetto della proteina CFTR comporta la mancanza di secrezione di cloro e compromette l’idratazione della superficie delle cellule epiteliali che tappezzano tutto l’albero bronchiale. La scarsa idratazione induce uno stato di infiammazione e favorisce l’instaurarsi di infezioni batteriche; è un’infiammazione che tende a cronicizzare ed è responsabile di un progressivo danno dell’epitelio polmonare. Varie ricerche hanno contribuito a definirne una caratteristica fondamentale: la presenza di un numero elevato di globuli bianchi (polimorfonucleati neutrofili), richiamati da un’eccessiva secrezione, da parte delle stesse cellule epiteliali bronchiali, di particolari proteine (citochine), quali l’interleuchina 6 (IL-6) e l’interleuchina 8 (IL-8). Una delle questioni più dibattute e ancora irrisolte è se questo stato di “infiammazione esagerata” sia strettamente correlato alla mancata espressione funzionale della proteina canale CFTR sulla membrana o dovuto ad un meccanismo di alterazione della clearance mucociliare (capacità di detersione esercitata dalle ciglia vibratili, cioè capaci di movimento, di cui sono dotate le cellule epiteliali). Recentemente questo problema è stato affrontato in uno studio che vede la collaborazione di tre centri di ricerca coinvolti nello studio degli aspetti fisio-patologici della fibrosi Cistica: Il Dipartimento di Fisiologia dell’Università di Montréal, il Dipartimento di Medicina e Fisiologia dell’Università della California, e il Laboratorio di Genetica Molecolare dell’Istituto Gaslini di Genova (1).
In un particolare tipo di cellule chiamate CFBE41o-, derivanti da polmone di pazienti FC omozigoti per la mutazione DF508, i ricercatori hanno indotto, mediante un sistema geneticamente controllato, l’espressione della proteina CFTR normale o della proteina TMEM16A. Ricordiamo che entrambe le proteine-canale, una volta stimolate rispettivamente dalle molecole AMPc/PKA o dall’aumento del calcio intracellulare, servono da canale per il cloro, che viene secreto all’esterno della cellula epiteliale. Il cloro trascina con sé molecole d’acqua e in questo modo ristabilisce l’idratazione della superficie dell’epitelio bronchiale.
I ricercatori hanno evidenziato come l’induzione dell’espressione della proteina CFTR o della TMEM16A e quindi la possibilità del loro normale funzionamento siano in grado di attenuare significativamente la secrezione pro-infiammatoria delle citochine IL-6 e IL-8. La diminuzione della secrezione di IL-8 (e quindi del numero di globuli bianchi richiamati) è proporzionale all’aumento del trasporto di cloro attraverso i canali CFTR o TMEM16A.
Questi risultati, nel loro insieme, mettono in stretta relazione la mancanza della secrezione di cloro attraverso le proteine canale CFTR o TMEM16A con lo stato di iperinfiammazione e supportano l’ipotesi che sia il difetto di base di secrezione del cloro in cellule FC a promuovere la risposta immunitaria innata, quella che ha tra gli altri effetti il richiamo esagerato di globuli bianchi e favorisce l’instaurarsi dello stato di infiammazione cronica ancora prima dell’arrivo dei batteri. In questo modo si viene a dimostrare che con i farmaci capaci di normalizzare la proteina CFTR mutata (farmaci “mutazione-orientati” potenziatori o correttori) o con farmaci in grado di attivare la proteina TMEM16A si potrebbe ottenere contemporaneamente un secondo risultato di fondamentale importanza per i polmoni FC: prevenire l’infiammazione e secondariamente l’infezione respiratoria.
1) Veit G, Bossard F, Goepp J, Verkman AS, Galietta LJ, Hanrahan JW, Lukacs GL.
Proinflammatory Cytokine Secretion is Suppressed by TMEM16A or CFTR Channel Activity in Human Cystic Fibrosis Bronchial Epithelia. Molecular Biology Cell. 2012 Sept 2012, PMID22973054
