Di recente pubblicazione i risultati di uno studio (1,2) di fase III sulla efficacia e sicurezza del farmaco VX-770 sperimentato su soggetti con fibrosi cistica (FC) con almeno una mutazione G551D. Si stima che questa mutazione sia presente circa nel 4% dei soggetti FC dei paesi anglosassoni. La sua frequenza varia molto da nazione a nazione ed è certamente maggiore nel Nord Europa (nelle popolazioni di origine “celtica”: Inghilterra, Irlanda , Bretagna) e negli Stati Uniti, rispetto al Sud Europa e all’Italia (dove è minimamente presente).
La molecola VX-770 (chiamata anche “ivacaftor”) ha già dimostrato, in esperimenti su colture cellulari (3) ed in un piccolo trial su soggetti FC con almeno una mutazione G551D, di potenziare l’attività del canale CFTR mutato a causa della mutazione G551D; la durata del trattamento sperimentato era di 14 o 28 giorni (4). In questo studio si è voluto valutare anche l’efficacia del trattamento protratto per 48 settimane.
Sono stati arruolati 161 pazienti FC di età superiore a 12 anni (età media 25,5 anni, FEV1 medio 63,6% del predetto [range = 31,6-98,2], 52% femmine) con una mutazione G551D.L’altra mutazione era rappresentata nella maggior parte dei casi da una mutazione di classe II. I soggetti sono stati così trattati nelle prime 24 settimane, con studio in cieco: 83 hanno ricevuto 150mg di VX-770 ogni 12 ore per 48 settimane; 78 pazienti FC hanno assunto placebo nella stessa dose e per lo stesso periodo. 77 soggetti (93%) dei trattati e 68 soggetti (87%) del gruppo placebo hanno completato il trattamento, in aperto, con VX-770 per altre 24 settimane. Il gruppo trattato con il farmaco faceva registrare un guadagno medio di FEV1 (% sul valore predetto) pari a 10.4 punti: il miglioramento si rendeva evidente già 15 giorni dopo l’inizio del trattamento e si manteneva sostanzialmente costante per tutta la durata del trattamento.
Nello stesso periodo il gruppo trattato con placebo (prime 24 settimane) mostrava valori di funzionalità respiratoria invariati o in peggioramento (decremento medio di 0.2 punti). Interessante notare che il miglioramento di FEV 1 nel gruppo dei trattati è stato registrato in tutti i pazienti, indipendentemente dall’età, dal sesso e soprattutto dal valore basale di FEV1 (quindi anche in quelli con FEV1 scadente).
Il dato forse più importante era l’effetto sulla proteina-canale del cloro (alterata dalla mutazione G551D): il cloro nel sudore si riduceva mediamente di 48,7 mmol/L nel gruppo trattato (il valore medio di partenza era intorno a 100 mmol/l di cloro); nel gruppo placebo si registrava una minima variazione pari a 0,8 mmol/L. In pratica, il farmaco abbassava notevolmente i valori del test del sudore, portandoli a livelli normali o quasi normali. Infine, dopo 48 settimane il gruppo trattato mostrava un guadagno di peso medio di 2,7 kg e una riduzione del numero delle riacutizzazioni del 55% rispetto al non trattato. In un solo caso del gruppo trattato con VX-770 un evento avverso ha portato alla sospensione del farmaco (aumento degli enzimi epatici), rispetto a cinque eventi avversi, con sospensione del placebo, nel gruppo trattato con placebo: perciò i ricercatori concludevano che la sicurezza del farmaco era paragonabile a quella del placebo. Sempre da parte degli autori un commento riguardo ai meccanismi che mettono in relazione il recupero di funzione del CFTR con il guadagno in FEV1 e in peso: non sono completamente noti e forse sono di natura multifattoriale. Sono quindi utili ulteriori studi sull’effetto di lunga durata di molecole potenziatrici come VX-770.
I risultati di questa ricerca fanno sperare che VX-770 sia efficace anche per altre mutazioni di classe III o che più in generale possa potenziare l’attività della proteina CFTR una volta che si sia posizionata sulla membrana cellulare. A questo riguardo segnaliamo che sono stati portati al recente Congresso NordAmericano i dati preliminari riguardanti l’effetto di un trattamento combinato (della durata di 14 giorni) con il VX-770 (potenziatore) e il VX-809 (correttore) in soggetti con doppia mutazione F508del. L’effetto della combinazione c’è sui valori di cloro nel sudore ma ad un livello modesto. Non significativi, anche se misurabili gli effetti di miglioramento della funzione respiratoria.
1. Ramsey B, Dong Q, Yen K, Elborn J. Efficacy and safety of VX-770 in subjects with cystic fibrosis and the G551D-CFTR mutation. Ped Pulmonol 2011;46(S34):286-7
2. Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, Tullis E, Bell SC, Dřevínek P, Griese M, McKone EF, Wainwright CE, Konstan MW, Moss R, Ratjen F, Sermet-Gaudelus I, Rowe SM, Dong Q, Rodriguez S, Yen K, Ordoñez C, Elborn JS; VX08-770-102 Study Group. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med. 2011;365(18):1663-72
3. Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD, Burton B, Cao D, Neuberger T, Turnbull A, Singh A, Joubran J, Hazlewood A, Zhou J, McCartney J, Arumugam V, Decker C, Yang J, Young C, Olson ER, Wine JJ, Frizzell RA, Ashlock M, Negulescu P. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(44):18825-30
4. Accurso FJ, Rowe SM, Clancy JP, Boyle MP, Dunitz JM, Durie PR, Sagel SD, Hornick DB, Konstan MW, Donaldson SH, Moss RB, Pilewski JM, Rubenstein RC, Uluer AZ, Aitken ML, Freedman SD, Rose LM, Mayer-Hamblett N, Dong Q, Zha J, Stone AJ, Olson ER, Ordoñez CL, Campbell PW, Ashlock MA, Ramsey BW. Effect of VX-770 in persons with cystic fibrosis and the G551D-CFTR mutation. N Engl J Med. 2010;363(21):1991-2003
