Sul farmaco VX-770 si sono accumulate nell’ultimo anno notevoli speranze per un efficace trattamento del difetto di base della fibrosi cistica. Ciò che ha determinato il forte interesse per questo farmaco è stato il fatto che per la prima volta un farmaco di questo tipo si è dimostrato in grado di ridurre fortemente la concentrazione di sale nel sudore: questo del sudore è infatti il marcatore clinico più vicino al difetto di base della malattia. Informazioni su questo studio ci sono state somministrate a piccoli frammenti in diversi congressi da più di un anno. Ora lo studio clinico ha avuto pubblicazione definitiva (1) e siamo in grado di esaminarne i dettagli. Il farmaco aveva dimostrato con studi in vitro una spiccata attività di potenziamento sulla funzione di trasporto del cloro della proteina CFTR, sia normale che difettosa (2).
Si tratta di uno studio di fase II, quindi su un numero limitato di soggetti, con l’obiettivo primario di valutarne la sicurezza, mentre gli esiti secondari erano quelli relativi al trasporto ionico, misurati con il test del sudore e con la differenza di potenziale nasale; quelli della funzione respiratoria, misurati con spirometria; quelli della qualità di vita correlata con lo stato di salute. Lo studio è stato condotto su pazienti di età maggiore di 18 anni, con FEV1 superiore a 40% e concentrazione di cloro nel sudore maggiore di 60 mEq/L,che avevano almeno uno dei due alleli che compongono il genotipo CFTR con la mutazione G551D. Questa mutazione, che ha una frequenza del 5% nei pazienti FC del Nordamerica (assai più rara in Italia), è stata scelta perché negli esperimenti su cellule di malati FC è quella che aveva dimostrato la maggiore attività curativa del farmaco rispetto ad altre (2). Si tratta di una mutazione che consente la maturazione e l’arrivo della proteina CFTR alla membrana apicale delle cellule epiteliali ma mantiene alla proteina un forte difetto nella sua capacità di trasporto del cloro.
Il disegno dello studio è molto complesso. Esso si divide in due parti. Nella prima parte sono stati arruolati 20 pazienti, suddivisi in sottogruppi che ricevevano per bocca 25 o 75 o 150 mg del farmaco oppure un placebo ogni 12 ore per 14 giorni; dopo un periodo di sospensione del farmaco o del placebo di 7-28 giorni (periodo di “washout”) i sottogruppi trattati con VX-770 ricevevano ricevevano un dosaggio alternativo del farmaco per altri 14 giorni, mentre quelli assegnati al placebo continuavano a ricevere placebo. Nella seconda parte dello studio sono stati arruolati 19 pazienti, suddivisi in tre sottogruppi che ricevevano il farmaco o il placebo ogni 12 ore per 28 giorni di seguito: un sottogruppo di 8 con 150 mg, uno di 7 con 250 mg, uno di 4 con placebo.
Non vi sono stati effetti collaterali rilevanti nei pazienti trattati e comunque non vi è stata differenza tra soggetti trattati con farmaco e soggetti trattati con placebo, ricavandone la conclusione che il farmaco sia ben tollerato.
L’esito più consistente si è ottenuto sul test del sudore (valutato dopo 14 e dopo 28 giorni di trattamento) in entrambe le parti dello studio: tutti i pazienti trattati con farmaco hanno avuto, chi più e chi meno, una diminuzione nella concentrazione di cloro, con medie di diminuzione tra i 40 e i 60 mEq/L nei vari sottogruppi, e con riduzioni più forti nei soggetti trattati con 150 e 250 mg. In parecchi casi il cloro scendeva a livelli normali o borderline (notare che si partiva da valori medi intorno ai 100 mEq/L). I valori di cloro tornavano ai livelli di partenza dopo l’intervallo senza farmaco. Nessuna variazione è stata osservata nei soggetti in placebo.
La misura della differenza di potenziale nasale (dipendente dalla funzionalità della proteina CFTR) mostra miglioramenti significativi, anche se in genere modesti, a seguito del trattamento con farmaco, specie con i dosaggi più alti, e nessun miglioramento con placebo; ma non vi è differenza significativa tra i risultati ottenuti con farmaco e quelli osservati con placebo.
La FEV1 mostra una tendenza al miglioramento nel pur breve periodo di trattamento, anche se gli incrementi sono mediamente modesti e statisticamente poco significativi.
E’ stato osservato miglioramento del punteggio di misura della qualità di vita, soprattutto nella parte del punteggio che si riferisce ai sintomi respiratori: anche qui tuttavia i miglioramenti rilevati non risultano statisticamente significativi.
Meraviglia il modesto effetto ottenuto sulla differenza di potenziale nasale rispetto a quello enorme ottenuto sul test del sudore. Gli autori ipotizzano che tale differenza sia dovuta al fatto che, mentre nell’epitelio respiratorio (quello del naso) la CFTR fa secernere cloro, in quello della ghiandola sudoripara essa fa riassorbire il cloro. Quanto la tendenza a normalizzare del test del sudore possa corrispondere a benefici effetti a livello polmonare o di altri organi non ci è dato di sapere da questo studio. La tendenza al miglioramento della FEV1 c’è ma è modesta. Il limiti di questo studio sono quelli di una numerosità limitata dei pazienti in studio, con confronti basati su sottogruppi di 4-8 pazienti ciascuno. Inoltre gli effetti del farmaco sono valutati nel breve periodo (28 giorni) e non sappiamo se i risultati ottenuti in così breve periodo siano rapportabili a quelli ottenibili in periodi molto più lunghi. Ma questi sono i limiti degli studi di fase II. Tuttavia gli effetti ottenuti in questo studio sul test del sudore lasciano intendere che il VX-770 sia un farmaco candidato ad incidere sostanzialmente sul difetto di base della malattia, con probabili effetti clinici significativi: ma questo potrà essere dimostrato solo con studi di fase III su più larga numerosità di pazienti e su più lunghi periodi di trattamento. Sta partendo appunto ora un trial di fase III su pazienti con almeno una mutazione G551D. Per altre eventuali mutazioni (compresa la DF508, che pur pare sensibile al potenziamento con VX-770) dovremo attendere.
