Il rilascio di una proteina chiamata elastasi da parte dei neutrofili nel corso di stati infiammatori è uno strumento di difesa, ma può comportare effetti dannosi quando il processo va incontro a ripetute esacerbazioni. L’elastasi esercita un’azione di degradazione delle proteine della matrice extracellulare e può inoltre alterare la funzione di cellule immunocompetenti ed epiteliali attraverso la digestione di numerosi recettori selettivi. Queste informazioni hanno suggerito a Le Gars e collaboratori (1) di studiare la relazione tra rilascio di elastasi e livelli di CFTR funzionante in cellule epiteliali dotate sia di CFTR normale (nativa) che mutata (CFTR con delezione di fenilalanina in posizione 508). Gli Autori riportano che in cellule epiteliali esposte all’azione dell’elastasi la CFTR nativa viene degradata e convertita in una forma molecolare avente un peso inferiore (110 kD). La digestione è accompagnata da una drammatica riduzione di correnti di cloro attraverso la membrana, indicando che la forma di CFTR digerita non è più in grado di svolgere la sua funzione.
Mediante l’uso d’inibitori specifici gli Autori hanno dimostrato che l’elastasi porta all’attivazione, anche se attraverso un processo di segnalazione non identificato, di un’altro enzima del sistema Ca2+-dipendente, la calpaina. In sostanza l’elastasi può indurre una perturbazione dell’equilibrio del calcio intracellulare e in questo modo attivare la calpaina, la quale traslocando sulla membrana plasmatica può digerire specifiche proteine, tra cui anche la CFTR. Queste osservazioni sono sostanzialmente in accordo con dati precedenti che dimostrano come CFTR sia effettivamente una proteina su cui può agire la calpaina in sistemi ricostruiti e in cellule intatte (2). Purtroppo sulla degradazione di CFTR-DF508 mutata esercitata dall’interazione elastasi-calpaina gli autori non hanno ottenuto informazioni chiare a causa della quasi totale assenza di proteina matura sulla membrana plasmatica di cellule malate FC.
I dati della ricerca riguardano soprattutto stati infiammatori aspecifici o cronici in cui l’azione di degradazione proteica svolta dall’elastasi attraverso la calpaina può causare una serie di eventi che aggravano le varie condizioni patologiche; sono meno riferibili alla fibrosi cistica, anche se suggeriscono un legame tra condizioni infiammatorie, alterazioni nell’omeostasi del Ca2+ e digestione di CFTR (pochi però i risultati rispetto a CFTR mutata). Nel filone delle ricerche sul ruolo della calpaina s’inserisce anche l’ipotesi di recente formulata che inibendo la calpaina si possa arrivare al recupero di una quota di CFTR-DF508 mutata (3).
1) Le Gars M, Descamps D, Roussel D, Saussereau E, Guillot L, Ruffin M, Tabary O, Hong SS, Boulanger P, Paulais M, Malleret L, Belaaouaj A, Edelman A, Huerre M, Chignard M, Sallenave JM. (2013) Neutrophil elastase degrades cystic fibrosis transmembrane conductance regulator via calpains and disables channel function in vitro and in vivo. Am J Respir Crit Care Med. 187:170-179.
2) Averna M, Stifanese R, Grosso R, Pedrazzi M, De Tullio R, Salamino F, Pontremoli S, Melloni E. (2010) Role of calpain in the regulation of CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) turnover. Biochem J. 430:255-263.
3) Averna M, Pedrazzi M, Minicucci L, Favilli F, Melloni E “L’inibizione della proteasi calcio-dipendente calpaina porta al recupero di F508del-CFTR attiva nella membrane plasmatica di PBMC di pazienti affetti da fibrosi cistica” Atti del VIII Congresso Nazionale Società Italiana Fibrosi Cistica, 14-17 Novembre 2012 (Tirrenia-Pisa)
