Da molti anni i ricercatori sono impegnati a generare un animale che riproduca le manifestazioni della fibrosi cistica quali si osservano nell’uomo. Il poter ricorrere al modello animale aiuta infatti a capire di più sui meccanismi di sviluppo della malattia e a testare farmaci potenzialmente atti a curare la malattia nell’uomo prima di provarli nel malato.
I topi sono stati finora il modello meglio riuscito e più maneggevole: attraverso tecniche di ingegneria genetica si sono ottenuti vari modelli di topi FC, dai quali abbiamo imparato molte cose, comprese alcune possibilità di trattamento. Tuttavia, i topi riproducono solo in parte la malattia umana: presentano soprattutto alcune manifestazioni gastrointestinali della malattia ma non quelle respiratorie, e sappiamo che è su queste che si gioca il destino dei malati FC. Il folto gruppo di ricercatori coordinato da Michael Welsh dell’Università di Iowa (USA) ha lavorato per alcuni anni su un possibile modello suino ed hanno ottenuto maialini geneticamente affetti da fibrosi cistica, con alterazioni e manifestazioni cliniche assai vicine a quelle della malattia umana, ivi comprese quelle polmonari, di cui hanno studiato aspetti dell’infezione e dell’infiammazione, realizzando che l’infezione polmonare, assai precoce, precede l’infiammazione. In realtà si sa che i polmoni del maiale e dell’uomo hanno in comune parecchie caratteristiche.
Come sono stati ottenuti i suini FC? Per mezzo di un vettore adeno-virus, opportunamente ingegnerizzato, hanno puntato sul gene CFTR di fibroblasti fetali di maiale (i fibroblasti sono cellule immature del tessuto connettivo) generando cellule con un gene CFTR che risultava o distrutto o contenente la mutazione DF508. Queste cellule erano poi usate per trasferire il loro nucleo (CFTR alterato) negli ovociti di maiale per produrre maialini maschi che venivano poi fatti generare per ottenere maialini omozigoti per gene CFTR assente o eterozigoti composti (gene assente abbinato a gene con DF508) o omozigoti DF508. I ricercatori hanno ottenuto 5 maialini FC, che sono stati fatti sopravvivere da 2 a 6 mesi ed il cui destino è stato confrontato con quello di altri 7 maialini non FC. Nello studio preliminare del gruppo di Welsh pubblicato nel 2008 (1) era risultato che tutti i maialini FC neonati, generati a quel tempo, avevano ostruzione intestinale (tipo l’ileo da meconio dell’uomo) che li portava a morte prima di 40 ore di vita. Quei neonati presentavano anche alterazioni degenerative del pancreas, cirrosi biliare focale e piccola colecisti. In questi organi vi era aumento di cellule mucipare e accumulo di muco. Apparivano invece indenni i polmoni, i vasi deferenti, i seni paranasali, e le ghiandole salivari. Nello studio recentemente pubblicato, quello dei 5 nuovi maialini FC (2), si è proceduto immediatamente ad operare gli animali per correggerne l’ostruzione intestinale e consentirne quindi l’alimentazione e la crescita. Anche in questi animali non si sono viste alla nascita differenze a livello polmonare rispetto ai maialini controllo, per quanto era possibile vedere dal lavaggio broncoalveolare con conteggio delle cellule e delle sostanze infiammatorie: non vi era infiammazione polmonare. Ma quando si è proceduto a nebulizzare Stafilococco aureo nei polmoni degli animali si è visto che dopo qualche ora i maialini FC avevano molto più Stafilococco nei polmoni rispetto ai maialini di controllo, lasciando intendere che l’animale FC è fortemente deficitario nella capacità di eliminare i batteri dalle vie aeree. Inoltre, poiché gli animali venivano tenuti in ambiente pulito ma non sterile, con il passar del tempo finivano con l’ospitare nelle vie aeree molti tipi di batteri, ma i maialini FC avevano molti più batteri di quelli non FC. A differenza dei controlli, i maialini FC sviluppavano poi una malattia polmonare, caratterizzata da infezione purulenta con ostruzione dei bronchi che si aggravava molto rapidamente.
Dunque, abbiamo un modello animale che, pur con alcune limitazioni, di cui ci fornisce una interessante disamina un articolo di commento di Jeffrey Wine (3), riproduce molti aspetti della fibrosi cistica umana: questa malattia nel maialino sembra avere un decorso più grave e più rapido di quello della FC umana e questi primi studi ci dicono che l’infezione respiratoria è un evento molto precoce, che si realizza per una marcata incapacità di eliminare i batteri che afferiscono alle vie aeree: essa precederebbe comunque la risposta infiammatoria. Queste prime informazioni, altrimenti difficili da ottenere nell’uomo, lascerebbero intendere l’opportunità di interventi preventivi mirati all’infezione prima che si sviluppino conseguenze secondarie, quali l’infiammazione.
1. Rogers CS, et al. Disruption of the CFTR gene produces a model of cystic fibrosis in newborn pigs. Science. 2008;321:1837-41
2. Stoltz DA, et al. Cystic fibrosis pigs develop lung disease and exhibit detective bacterial eradication at birth. Sci Transl Med. 2010;2,29ra31:1-8
3. Wine JJ. The development of lung disease in cystic fibrosis pigs. Sci Tranl Med. 2010;2,29ps20:1-4
