Nella fibrosi cistica gli epiteli sono caratterizzati da difetto di secrezione di cloro e da aumentato assorbimento di sodio attraverso il canale epiteliale del sodio (ENaC), con risultato di un basso contenuto di liquido alla superficie degli stessi. Ridurre o sopprimere l’assorbimento di sodio è considerato un razionale e potenzialmente efficace trattamento. L’amiloride e molecole analoghe hanno una specifica attività di inibire tale canale, ma la loro azione si è rivelata di assai breve durata e praticamente di scarsa utilità pratica. Una strada nuova, peraltro in corso di studio anche per altre patologie, è data dall’impiego di “oligonucleotidi anti-senso” (AON). Questi sono brevissime sequenze a singola elica di DNA o RNA, sintetizzati chimicamente, che sono complementari ad analoghe sequenze di RNA di un gene e tendono quindi a legarsi specificamente a tali sequenze. Se questo legame di accoppiamento avviene essi sono in grado di prevenire la sintesi della proteina codificata da quel gene. Uno studio collaborativo condotto in Germania e Belgio (1) si è posto l’obiettivo di aprire una possibile strada terapeutica per CF in tale direzione, con l’intento di inibire o ridurre la sintesi del canale ENaC (nella sua unità proteica alfa) nelle cellule respiratorie di malati CF.
Gli autori hanno dapprima manipolato ovociti della rana Xenopus laevis facendovi esprimere il canale ENaC. Su questo modello cellulare hanno fatto uno screening per individuare quali oligonucleotidi anti-senso fossero più efficaci nell’inibire il canale ENaC umano, identificando due AON (oligonucleotidi di DNA) capaci di silenziare effettivamente il canale prevenendo la sintesi dell’unità alfa del canale steso attraverso il loro legame complementare con una determinata porzione della sequenza di mRNA. Hanno quindi cimentato con questi AON colture cellulari primarie ricavate da mucosa nasale di soggetti CF e non CF, sulle quali veniva misurato elettrofisiologicamente l’assorbimento di sodio. Il risultato complessivo degli esperimenti è che gli oligonucleotidi antisenso sopprimono più del 66% dell’assorbimento di sodio via ENaC. Il che appare alquanto interessante sotto il profilo di una potenziale terapia CF. Rimane peraltro da sviluppare tutto il percorso di una tale terapia, che va dalla trasferibilità in vivo degli AON agli epiteli respiratori alla verifica della loro sicurezza e innocuità. Una ricerca orientata a simile obiettivo è stata finanziata dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica nel corrente anno (Progetto FFC #7/2009 di Olga Zegarra, vedere in Progetti anno 2009).
1. Sobczac K, et al. Specific inhibition of epithelial Na+ channels by antisense oligonucleotides for the treatment of Na hyperabsorption in cystic fibrosis. J Gene Med. 2009, 16 June; publ. online.
