Un certo numero di mutazioni del gene CFTR alterano il processo di maturazione (“trafficking”) della proteina CFTR: il percorso normale prevede che essa migri dai ribosomi, la sede della sintesi di tutte le proteine, fino alla membrana della cellula epiteliale, acquisendo passo passo la forma adatta alla sua funzione finale. Qui agisce come canale per il passaggio di acqua e ioni. Se il trafficking è difettoso la proteina rimane intrappolata in una struttura reticolare all’interno della cellula (“reticolo endoplasmatico”) e viene quindi rimossa. Questo succede tipicamente con la più frequente delle mutazioni del gene CFTR, la DF508 e con un buon numero di altre meno note. I ricercatori sono attivamente sulle tracce di farmaci “correttori” delle mutazioni soggette a difetto di maturazione. Uno di questi è il Miglustat, un farmaco che è già in commercio per il trattamento delle forme lievi-moderate di una malattia genetica (del gruppo delle malattie chiamate metaboliche), la malattia di Gaucher. Il gruppo francese, coordinato dal prof. F.Becq dell’Università di Poitiers, ha scoperto che il Miglustat potrebbe essere usato anche nella FC, dal momento che è risultato capace di favorire il percorso di maturazione della proteina CFTR mutata fino alla membrana plasmatica e di ripristinarne così in parte la sua funzione (1). Questa evidenza è stata ottenuta in studi di laboratorio: adesso si tratta di passare alla sperimentazione clinica e proprio il Prof. Becq ha dato in questi giorni l’annuncio che sarà presto avviato un trial clinico di fase II (quindi per valutare contemporaneamente sia la sicurezza del farmaco che il suo effetto biologico in vivo) del Miglustat in FC. Sarà un gruppo ristretto di 25 malati FC, a cui sarà fornito o il trattamento con Miglustat o con placebo, con assegnazione random (= casuale) e “in doppio cieco” (senza che essi conoscano il tipo di trattamento assegnato e senza che lo conoscano i curanti). L’effetto del Miglustat sarà misurato attraverso il test dei potenziali nasali, preso come indicatore dell’attività della proteina CFTR a livello delle cellule epiteliali dell’apparato respiratorio.
Altre nozioni su questo farmaco si possono trovare sul sito in “Progressi di Ricerca” (28.08.06): Recupero di proteina CFTR difettosa per mutazione DF508 mediante “miglustat”, un inibitore dell’enzima “alfa-glicosidasi”
Lo stesso gruppo francese ha identificato, sempre in laboratorio, l’esistenza di altri agenti correttori di CFTR mutata: si tratta di alcuni composti della famiglia dei benzochinolizinici (MPB). Il Laboratorio di Patologia Molecolare dell’Azienda Ospedaliera di Verona ha avviato una stretta collaborazione con il gruppo francese e uno di questi correttori, chiamato MPB-07, è stato sperimentato in vitro con successo dalla Dr. Dechecchi. La sua ricerca (2), finanziata dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica, ha dimostrato che cellule epiteliali bronchiali con CFTR mutata per effetto del genotipo DF508/W1282X o DF508/DF508, quando esposte ad infezione da Pseudomonas, vanno incontro ad un’infiammazione più grave delle cellule epiteliali sane. Se però vengono trattate con il correttore MPB-07, la proteina CFTR mutata riprende a funzionare e questa ripresa ha anche come effetto immediato la riduzione dell’infiammazione. Anche per questo correttore ci si attende in futuro il passaggio della sperimentazione dal laboratorio al letto del malato.
1) Norez C et all “Rescue of functional delF508-CFTR channels in cystic fibrosis epithelial cells by the a-glucosidaese inhibitor miglustat” FEBS letters 580(8):2081-2086
2) Dechecchi MC et all “MPB-07 reduces the inflammatory response to Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis bronchial cells” Am J Respir Cell Mol Biol 2007 May;36(5):615-24
