Si tratta di uno studio (1) condotto dal gruppo di Valeria Casavola dell’Università di Bari con alcune importanti collaborazioni e con il finanziamento da parte della Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica (Progetto FFC #1/2005). Questo gruppo aveva dimostrato in precedenza, sempre sulla base di uno studio finanziato da FFC (2), che aumentando la sintesi di una proteina che collabora strettamente con CFTR, la proteina NHERF1, si otteneva su linee cellulari CF in vitro un recupero consistente di CFTR mutata per DF508 a livello di membrana apicale delle cellule epiteliali ed un ripristino della funzione di trasporto del cloro. Vi è stata anche dimostrazione da parte di altri autori (3) che il trattamento con estrogeni (ormoni con parecchie funzioni ma principalmente implicati nel determinare caratteri sessuali femminili) determina incremento di NHERF1. Casavola e suoi collaboratori hanno ipotizzato che trattando cellule CF omozigoti per la mutazione DF508 con un potente estrogeno, l’estradiolo, si potesse recuperare sulla membrana apicale delle cellule epiteliali presenza e funzione di CFTR attraverso l’aumento di sintesi della proteina NHERF1, che avrebbe la funzione di facilitare il trasferimento di CFTR alla membrana apicale, di stabilizzarla e proteggerla dalla sua degradazione, rinforzandone quindi la funzione di trasporto del cloro.
Una serie di eleganti esperimenti hanno permesso di dimostrare che nelle cellule CF utilizzate era presente a livello nucleare il recettore per l’ormone naturale estradiolo, che il trattamento con questo ormone, anche a basse concentrazioni, induceva un consistente aumento di espressione sia di CFTR mutata che di NHERF1 in concomitanza con un significativo aumento di secrezione di cloro. Il picco di questo effetto si otteneva dopo 6-12 ore di trattamento. Gli autori ritengono che questo effetto di recupero di CFTR mutata DF508 sia dovuto all’effetto di aumentata sintesi di NHERF1, con conseguente effetto neutralizzante di questa proteina nei confronti di un’altra proteina (CAL) che tenderebbe invece a deprimere e a far degradare CFTR.
Al di là delle ipotesi assai complesse sugli eventi che regolano la proteina CFTR nel contesto di un sistema in cui sono in gioco parecchie proteine, ci pare che questi risultati siano estremamente interessanti perché prospettano la possibilità di un trattamento curativo diretto alla proteina CFTR alterata dalla più comune mutazione, appunto la DF508. Tuttavia, questi risultati attendono di essere riprodotti in vivo su modelli animali, prima ancora che nell’uomo, passando anche attraverso studi di farmacologia e di tossicità: ciò che avviene in vitro su linee cellulari non è detto che si possa ottenere nella stessa maniera e nella stessa misura in vivo, su tessuti e organi integrali. Ma gli spunti offerti da questo studio sono stimolanti, anche perché gli ormoni estrogeni sono abitualmente impiegati per varie indicazioni in terapia umana.
1. Fanelli T, et al. Beta-estradiol rescues DF507CFTR functional expression in human cystic fibrosis airway CFBE41o- cells through the up-regulation of NHERF1. Biol Cell. 2008 Jan 9 (Epub)
2. Guerra L, et al. Na+/H+ exchanger regulatory factor isoform 1 overexpression modulates cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) expression and activity in human airway 16HBE14o- cells and rescues DF508CFTR functional expression in cystic fibrosis cells. J Biol Chem. 2005;280:40925-33
3. Ediger TR, et al. Estrogen receptor regulation of the Na+/H+ exchange regulatory factor. Endocrinology. 1999;140:2976-82
