Sono chiamati farmaci “correttori” della proteina CFTR mutata (DF508-CFTR) quelli che sono in grado di promuovere la maturazione e la migrazione di questa proteina difettosa alla membrana cellulare: tale proteina verrebbe rimossa dal sistema di controllo della cellula se questo sistema non venisse in qualche modo neutralizzato da sostanze particolari, che sono oggi in avanzata fase di studio. Sono chiamati “potenziatori” i composti che sono in grado di potenziare la funzione della proteina CFTR, una volta arrivata alla membrana: è suscettibile di un notevole rinforzo funzionale anche la DF508-CFTR, anche se priva dell’aminoacido fenilalanina.
Effettivamente è una grande gara di ricerca, condotta in prima istanza attraverso un sistema di setaccio automatizzato, che permette di sottoporre a vaglio migliaia di molecole, già conosciute e già disponibili, tra cui alcune già impiegate come farmaci in altre patologie. A questa gara partecipano importanti gruppi di ricerca: negli USA la ditta Vertex di San Diego ed il gruppo di A. Verkman dell’Università di California, finanziati dalla CF Foundation; in Italia il gruppo di L. Galietta del Gaslini di Genova, finanziato anche dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica.
Nel 2006, il gruppo Vertex Pharmaceutical ha pubblicato una vasta rassegna dei loro esperimenti (1), mirati a identificare, ed a valutarne in vitro l’efficacia su CFTR, due classi di nuove piccole e potenti molecole capaci di restaurare la funzione di DF508-CFTR, sia lavorando su cellule artificialmente modificate con mutazione CFTR, sia in colture di cellule di epitelio bronchiale ottenute da pazienti CF.
Nella classe dei possibili correttori, sono partiti dall’analisi di circa 164.000 composti sintetici per selezionarne alla fine 108, tra cui i più potenti sono risultati alcuni composti del “chinazolinone”. Lavorando nella modifica strutturale dei composti originali hanno isolato un derivato della “chinazolina” , che hanno denominato VRT-325. Questa sostanza si è rivelata in grado di aumentare in vitro la sintesi di DF508-CFTR e di portarla a maturazione sulla membrana cellulare con l’effetto di raggiungere un flusso di cloro oltre il 10% del normale. Il VRT-325 opererebbe a livello del “reticolo endoplasmico” riducendo l’azione degradante che questo organulo cellulare ha sulla CFTR mutata.
Nella classe dei potenziatori, i ricercatori sono partiti da 122.000 composti sintetici, ottenendo alla fine del percorso di selezione e di ritocchi chimici un composto del “pirazolo”, che hanno denominato VRT-532, un potente ed efficace potenziatore della DF508-CFTR, che riesce a far effluire il cloro dalla cellula in misura non sostanzialmente diversa da quella che si ha con la CFTR normale. Tale effetto si sarebbe ottenuto, seppure in minor misura, anche per altre mutazioni, tra cui la G551D.
Queste linee di ricerca sono naturalmente in fase di notevole espansione, con l’intento soprattutto di ottimizzare la potenza, l’efficacia e la selettività delle classi di molecole già identificate, per giungere poi a valutazioni farmacocinetiche e tossicologiche (su animali), con l’obiettivo finale di generare farmaci per la fibrosi cistica.
Utilizzando il correttore VRT-325 ed il potenziatore VRT-532 forniti dalla Vertex, e da loro chiamati rispettivamente CFcorr-325 e CFpot-532, un gruppo di ricercatori di Toronto (Canada) (2), operando sempre su modelli in vitro, hanno trovato che i due composti hanno entrambi sia proprietà di correttori che di potenziatori, ma che CFpot-532 ha maggiore efficacia di potenziamento. Maggiore specificità dell’effetto correttore sulla CFTR (cioè azione maturativa solo su CFTR e non su altre proteine) hanno però trovato con un ulteriore preparato pirazolico, denominato corr-2b. Questo studio testimonia come si stia procedendo sinergicamente tra diversi gruppi di ricerca verso la messa a punto di possibili farmaci che, da un lato facciano produrre e maturare più CFTR mutata e, dall’altro, ne potenzino l’azione fino a ottenerne un livello di funzione vicino a quello della CFTR normale.
1. Van Goor F, et al. Rescue of DF508-CFTR trafficking and gating in human cystic fibrosis airway primary cultures by small molecules. Am J Physiol 22006;290:L1117-L1130
2. Wang Y, et al. Specific rescue of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator processing mutants using pharmacological chaperones. Molecular Pharmacology 2006;70:297-302
