Fino ad oggi sono state identificate quasi 1400 mutazioni del gene CFTR: sappiamo che la mutazione DF508 è la più diffusa e che le altre hanno una frequenza nettamente inferiore,fino ad arrivare ad alcune molto rare dette “familiari” perché presenti in gruppi ristretti di famiglie di malati. Per l’identificazione delle mutazioni si usano vari tipi di test chiamati di “analisi molecolare”, che si caratterizzano per diversi tempi di esecuzione, difficoltà della tecnologia, costi.
I test detti di primo livello sono i più semplici e di uso corrente: essi sono in grado di diagnosticare se un malato ha nel suo genotipo mutazioni appartenenti al gruppo delle più frequenti e già conosciute; quelli di secondo o terzo livello sono via via più complessi e sono usati solo in particolari situazioni cliniche perché possono diagnosticare le mutazioni più rare oppure trovarne di “nuove”.
Ma capita che in qualche malato, anche dopo aver utilizzato tutti i test esistenti, non si trovino una o entrambe le mutazioni. Questa ricerca italiana(1) segnala la possibilità di utilizzare un nuovo tipo di test (detto QMPSF = Quantitative Multiplex PCR Short Fluorescent Fragments), utile per identificare un nuovo tipo di mutazioni, dette mutazioni di riarrangiamento genomico: esse comportano che il gene venga “riarrangiato”, vale a dire venga largamente modificata la struttura e la sequenza delle parti che lo compongono.
Nessuno per ora può dire quante siano queste mutazioni e in che percentuale siano presenti nei malati: i dati di questa ricerca forniscono una prima risposta a queste domande. Vengono illustrati infatti i risultati dell’analisi del genotipo di 188 malati FC originari dell’Italia Nordest, tutti con forme “classiche” di malattia, cioè con manifestazioni respiratorie e/o gastrointestinali e test del sudore con valori oltre la norma. Anche dopo l’applicazione dei test più sofisticati 24 di questi 188 avevano una delle due mutazioni presenti nel genotipo ancora sconosciuta e un altro soggetto aveva entrambe le mutazioni sconosciute. Applicando il test QMPSF in questi complessivi 25, sono state scoperte due mutazioni del nuovo tipo, cioè da riarrangiamento genomico, una presente in 3 malati e un’altra in 2.
Si potrebbe dedurre che il nuovo test trova la mutazione in 1/5 (5 su 25) dei malati in cui non è stata finora identificata.
Non sappiamo che cosa comportino a livello clinico queste mutazioni, finora si può solo dire che nei 5 soggetti in cui sono state trovate si accompagnavano ad insufficienza pancreatica e a sintomi polmonari molto variabili. Abbiamo visto che nemmeno per le mutazioni più conosciute e più frequenti c’è una correlazione fra il genotipo e il fenotipo polmonare sicura al punto da permettere previsioni a livello individuale. Per queste mutazioni rare il problema è ancora maggiore, perché se i soggetti che le possiedono sono pochi, ci vorrà tempo per raccoglierne un gruppo ampio per uno studio clinico adeguato.
Invece l’aver trovato la mutazione è importante per i parenti del malato che vogliono sapere se sono portatori: se non fosse stata trovata non avrebbero potuto avere una risposta sicura del test che ora possono utilizzare. Inoltre è importante nel caso in cui la coppia dei genitori del bambino malato pensi ad un altro figlio e intenda ricorrere alla diagnosi prenatale per averlo sano o alla diagnosi preimpianto se vuole evitare l’esperienza dell’aborto : solo conoscendo entrambe le mutazioni la risposta del test prenatale e della diagnosi preimpianto raggiunge il massimo di accuratezza.
1) Bombieri C “Frequency of large CFTR gene rearrangements in Italian CF patients” Eur J Hum Genet 2005; 13: 687-89
