Riferiamo di due studi,di fase II, mirati al trasferimento del gene CFTR normale nel paziente CF, mediante un vettore virale (AAV), che hanno dato risultati difformi
I trial di fase I hanno lo scopo di provare sui malati l’innocuità della terapia in sperimentazione. Quelli di fase II, oltre all’innocuità, sperimentano anche l’ efficacia biologica: dapprima su di un piccolo numero di soggetti (II A) e poi su numero più ampio (II B). Per quanto riguarda la sperimentazione della terapia genica, dal 2000 al 2007 sono stati realizzati 5 trial di fase II. Un’ attenta rassegna è contenuta in un articolo di recente pubblicazione (1), dove vengono discussi anche i vari problemi ancora aperti: il tipo di vettore per il trasferimento del gene (virale o non virale), la via di somministrazione (per aerosol, per via endovenosa, per spray, per instillazione attraverso broncoscopia), la sede da scegliere come bersaglio, almeno iniziale, della terapia (il naso, i seni paranasali, i polmoni).
I trial realizzati differiscono molto fra di loro riguardo a questi parametri fondamentali, come pure differiscono per ciò che concerne la scelta degli indicatori di efficacia della terapia. Sono stati utilizzati, prima e dopo terapia genica, indicatori strettamente laboratoristici, come le indagini di genetica molecolare capaci di misurare se il gene normale trasportato dal vettore si è espresso nel tessuto sottoposto alla terapia; oppure è stato misurato l’aumento dei fattori anti-infiammatori su tessuto o su escreato; talora si è arrivati a valutare parametri clinici come le prove di funzionalità respiratoria. La varietà degli approcci è purtroppo indicativa di una fase ancora molto iniziale delle ricerche, che non hanno ancora individuato una linea più favorevole di altre. La numerosità dei malati che hanno partecipato a questi trial di fase II è in media una ventina per trial (minimo 12, massimo 42). Il primo trial di cui intendiamo riferire (2) era stato realizzato nel 2004 attraverso una ricerca a cui avevano partecipato più centri americani ed includeva 42 malati.
La terapia poteva consistere in tre somministrazioni giornaliere o di un aerosol con un virus della famiglia degli Adenovirus-Associati (AAV) contenente il gene CFTR, oppure di un placebo, ed era assegnata random (casualmente) e in cieco. I cicli di terapia erano ripetuti per tre volte e ogni ciclo era rappresentato da 30 giorni di terapia e trenta giorni di sospensione. I risultati derivati dalla ventina di soggetti a cui era toccato in sorte l�aerosol con terapia genica rispetto al gruppo trattato con placebo suggerivano l’assenza di effetti collaterali sfavorevoli, il miglioramento degli indici antiinfiammatopri nell�escreato (dosaggio Interleukina 8) e addirittura anche della FEV 1 (valutata alla fine di ogni ciclo di 30 giorni di terapia).
Ora lo stesso trial è stato ripetuto su di un numero più ampio di malati (3): 102 soggetti di età maggiore di 12 anni, con malattia medio-moderata (valore medio di FEV1 corrispondente a 60% del valore predetto). Di questi, 51 hanno fatto aerosol con vettore virale e 51 aerosol con placebo. I risultati hanno confermato che ripetute somministrazioni di aerosol con questo virus sono del tutto innocue; ma questa volta non ci sono state differenze statisticamente significative tra i due gruppi per quanto riguarda gli indici antinfiammatori nell�escreato e i parametri clinici scelti: il livello di FEV1 e il numero di giorni in cui vi è stata necessità di terapia antibiotica. Questo ci dice che c’è ancora parecchia strada da fare e che a volte i risultati su piccoli numeri possono essere allettanti, però poi non essere ripetibili su casistica più ampia. E che probabilmente molte cose riguardanti la terapia genica sono ancora da conoscere prima che dal laboratorio si possa passare efficacemente alla sua applicazione nel malato e alla misurazione di indicatori di efficacia clinica.
1) Sueblinvong V et all “Novel therapies for the treatment of cystic fibrosis : new developments in gene and stem cell therapy” Clin Chest Med 2007; 28:361-279
2) Moss RB et all “Repeated adeno-associated virus serotype 2 aerosol-mediated cystic fibrosis transmembrane regulator gene transfer to the lungs of patients with cystic fibrosis: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial” Chest 2004; 125(2):509-21
3)Moss RB et all “Repeated aerosolized AAv-CFTR for teatment of cystic fibrosis : a randomized placebo-controlled phase 2b trial” Hum Gen Ther 2007Aug; 18 (8):726-32
