Questo articolo (1) riporta i progressi ottenuti nello studio che il gruppo di ricercatori coordinati da L. Galietta del Gaslini di Genova sta conducendo allo scopo di ottimizzare le 1-4 diidropiridine (DHP), composti chimici già in uso per la cura dell’ipertensione che si sono rivelati capaci di correggere il difetto di base FC. Il processo di ottimizzazione di questi composti mira tra l’altro ad ottenere che essi risultino altamente attivi sul canale CFTR e pochissimo o per niente attivi su altri canali cellulari conosciuti per la loro implicazione nella genesi dell’ipertensione. Questi canali sono coinvolti nella regolazione della quantità e del flusso dello ione calcio nelle cellule: le diidropiridine agiscono bloccandoli e in questo modo favoriscono la normalizzazione della pressione sanguigna in chi soffre di ipertensione. Mentre per quanto riguarda il canale CFTR, canale che serve a secernere cloro a livello delle cellule epiteliali di vari organi, le diidropiridine agiscono come potenziatori, in quanto stimolano l’ttività del canale stesso e ne favoriscono l’apertura.
Per poter diventare un farmaco utilizzabile in campo FC, l’ffetto delle diidropiridine sui canali calcio-dipendenti va ridotto, anzi possibilmente eliminato, altrimenti i malati FC, che in genere non sono ipertesi, sottoposti al trattamento andrebbero incontro a disturbi da ipotensione. Ai fini di ottenere questo risultato, sono stati condotti esperimenti in laboratorio su cellule epiteliali FC, con CFTR mutata per effetto di tre diverse mutazioni (mutazione DF508, G551D e G4139D), sulle quali sono state saggiate più di 300 diverse molecole, tutte appartenenti alla famiglia delle diidropiridine, in modo da stabilire gli effetti delle diverse composizioni chimiche e modificazioni nella struttura della molecola.
E’stata così individuata la struttura più efficace in quanto dotata di bassissima attività verso i canali calcio-voltaggio dipendenti e invece dotata di forti effetti di potenziamento del canale CFTR mutato. Inoltre dei vari composti risultati attivi e inattivi è stata creata al computer la struttura tridimensionale, che viene utilizzata per generare metodi in grado di predire la capacità di nuove molecole di funzionare da potenziatori. In questo modo possono essere velocizzati i processi di screening dell’tilità anche di un numero elevatissimo di altri composti. E� uno screening condotto in maniera “vrtuale”(simulazione al computer), ma è basato su evidenze (la conformazione della molecola più adatta) raggiunte attraverso prove sperimentali.
1) Pedemonte N et all “tructure-activity relationship of 1-4 dihidropyridines as potentiators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride channel” Mol Pharmacol 2007;72(1) :197-207 . Progetto FFC 6/2006
