Questo congresso mette insieme i contributi di numerosi gruppi di ricerca attivi nel campo della fibrosi cistica, non solo nordamericani ma anche di altre aree, in particolare Europa e Australia.
Anche quest’anno si è ricavata l’impressione di un vasto mondo di scienziati interessati a offrire soluzioni ai problemi della fibrosi cistica sia sul piano assistenziale che su quello delle terapie.
Naturalmente prevalgono gli studi di base, quelli dedicati a comprendere i meccanismi che stanno sotto a questa complessa malattia e ad individuare princìpi potenzialmente attivi nel correggere alcuni di tali meccanismi errati. Ma sta crescendo sempre più, e in maniera sempre più qualificata, il numero di studi rivolti a sperimentare sul malato la sicurezza e l’efficacia di molecole derivate dai lunghi percorsi della ricerca di base. Di questi studi, presentati al congresso di Baltimora, forniamo qui un panorama riassuntivo essenziale, giusto per dare un’idea sul loro stato di avanzamento.
1. Studi su terapie attive sulla proteina CFTR difettosa
–Riattivazione sintesi di CFTR impedita da mutazioni stop
PTC 124 (Ataluren). Il farmaco che riattiva la sintesi di CFTR interrotta a causa di mutazioni stop. Sono stati comunicati solo dati generali e metodi di studio di un progetto di fase III in corso presso 40 siti CF distribuiti in Europa, USA e Israele. Non comunicati risultati, nemmeno preliminari.
–Correttori di CFTR
Si tratta di farmaci che, attraverso meccanismi ancora poco conosciuti (ed alcuni studi di base cercano di conoscere tali meccanismi), sono in grado, in varia misura, di favorire la maturazione di CFTR da mutazione DF508 ed il suo trasporto alla membrana apicale delle cellule epiteliali: la proteina difettosa infatti arresta il suo percorso di sintesi nel cosiddetto reticolo endoplasmico dove viene degradata e rimossa. Parecchi di questi composti sono stati individuati e sono in fase di studio preclinico. Quello più promettente sinora sembra il VX-809.
VX-809. Comunicati i risultati preliminari di uno studio di fase II su 89 pazienti adulti omozigoti per la mutazione DF508 trattati per 28 giorni con il farmaco (sottogruppi con dosi diverse), confrontati con un gruppo placebo. Il farmaco è risultato ben tollerato. Osservata riduzione del contenuto di cloro nel sudore dipendente dalla dose. Non modifiche del FEV1 e non evidenziata CFTR con studi appropriati su biopsie rettali. Quindi, si modifica, ma limitatamente, il marcatore principale della malattia, il test del sudore. Probabilmente non basta far maturare la CFTR, bisogna potenziarne l’azione: è stato pianificato uno studio che combina insieme il correttore VX-809 con il potenziatore VX-770.
–Potenziatori di CFTR
Si tratta di piccole molecole, somministrabili per bocca, capaci di rendere funzionante più o meno la proteina CFTR difettosa a causa di mutazioni soprattutto di classe III.
VX-770. L’unico studio clinico di fase II con potenziatore VX-770 è quello già concluso su pazienti omozigoti per la mutazione G551D. Questa mutazione di classe III (compromette la regolare apertura del canale CFTR) è piuttosto rara in Italia ma abbastanza diffusa negli anglosassoni. La scelta di questa mutazione è partita dagli studi in vitro condotti su cellule bronchiali di un malato FC con genotipo DF508/G551D. Nel congresso è stato molto valorizzata la potenzialità informativa delle colture primarie di cellule umane, che permette di prevedere assai bene gli effetti clinici di una molecola curativa del difetto di base. Nei malati G551D il farmaco ha ridotto la concentrazione di sale nel sudore, migliorata la funzione CFTR misurata con PD nasale: si sa che il farmaco riduce anche il riassorbimento di sodio e aumenta la frequenza del battito ciliare. Anche la FEV1 è migliorata nei pazienti trattati. Nel congresso è stato comunicato che sono stati avviati tre studi clinici di fase III con il farmaco: adolescenti e adulti con G551 CFTR; bambini di 6-12 anni con G551 CFTR; adulti omozigoti per DF508 CFTR (il farmaco risulta in vitro attivo anche su CFTR DF508).
Di interesse uno studio che ha testato in vitro l’attività di VX-770 su CFTR interessata da numerose mutazioni: con vario grado di potenziale terapeutico, altre mutazioni di classe III, alcune di classe IV (anche se con minore effetto rispetto alla classe III), ed anche di classe II (solo DF508 e la rara S549R).
2. Studi su terapie attive su canali diversi da CFTR
Si tratta per ora di farmaci capaci di incrementare la funzione di canali del cloro alternativi al CFTR attivati da ioni Calcio (forse compensativi del canale CFTR difettoso). Tra questi rientra anche il canale recentemente scoperto il TMEM16A. Il Denufosol è il farmaco con queste caratteristiche che finora ha mostrato effetti clinici sul malato FC
-Denufosol. Vengono presentati i dati di un sottogruppo di pazienti adolescenti (12-18 anni) inclusi in uno studio già concluso di fase III (studio Tiger-1) con Denufosol tetraidrato. Lo studio era condotto per 24 settimane in doppio cieco verso placebo, seguite da 24 settimane in aperto, cioè non in doppio cieco controllato. Alla fine delle 48 settimane complessive, la FEV1 era migliorata in media dell’ 8,8% rispetto ai valori di partenza.
Il farmaco è stato sperimentato in uno studio di fase III su pazienti giovani (oltre 5 anni) con un impegno minimale di malattia e di terapie (FEV1 maggiore di 75%). Il disegno si basa anche qui su 24 settimane di farmaco in doppio cieco controllato verso placebo, seguite da 24 settimane con Denufosol in aperto. La FEV1 si avvantaggia del 6,4% rispetto al placebo e, dopo le 48 settimane complessive si ottiene un miglioramento medio rispetto ai valori di partenza del 12%. Ne deriva l’indicazione all’impiego di questo farmaco in fase precoce di malattia.
3. Studi su terapie “reidratanti” delle secrezioni bronchiali
Mannitolo (Bronchitol). E’ un alcol-zucchero che ha la capacità di attrarre acqua e che con questo meccanismo può rendere più idratate e quindi più scorrevoli le secrezioni bronchiali CF. Risultati di discreto interesse da un secondo studio di fase III (USA, Canada, Argentina, Europa): conferma i risultati del primo trial. L’inalazione di mannitolo polvere 400 mg x 2 per 6 mesi in 295 pazienti (doppio cieco controllato verso placebo). La FEV1 mostra una differenza rispetto al placebo di +6,5% in media. E’ stato condotto anche uno studio di seguito di 18 mesi in aperto (non cieco né placebo) nei soggetti già trattati in doppio cieco controllato: 198 pazienti mantengono incremento di FEV1 che è in media dell’8% rispetto ai valori di partenza.
4. Studi con formulazioni aerosoliche di vecchi antibiotici
Si tratta di antibiotici di sperimentata attività nelle infezioni da Pseudomonas aeruginosa, somministrati abitualmente alcuni per bocca, altri per via parenterale (vena o intramuscolo). Visti i successi ottenuti con tobramicina (Tobi) nel controllo dell’infezione polmonare cronica in CF, l’industria si è cimentata largamente per offrire possibilità alternative alla tobramicina per la stessa infezione. I risultati degli studi comunicati sembrano per tutti questi antibiotici piuttosto promettenti.
Amikacina aerosol (Arikace). Uno studio di fase II (105 pazienti) ha proposto una formulazione aerosolica dell’antibiotico inglobato in particelle lipidiche (liposomi), con la capacità di una migliore penetrazione nell’albero bronchiale ed una prolungata dismissione dell’antibiotico. 28 giorni di trattamento con vari dosaggi, una somministrazione al di. L’effetto su FEV1 è risultato dose-dipendente, essendo quella di 580 mg la dose più efficace: 13% l’incremento rispetto ai valori di base. Lo stesso farmaco è stato testato in altro studio aperto con 6 cicli di 28 giorni ciascuno in 6 mesi. Dati preliminari nei pazienti che hanno ricevuto 4 cicli hanno mostrato incrementi di FEV1 del 12%, che pressoché si mantengono anche alla fine dei 2 mesi successivi senza terapia.
Levofloxacina aerosol (Aeroquin). Uno studio di fase II con dosi diverse di questo chinolonico, somministrato 2 volte al giorno per 28 giorni: 11% l’incremento di FEV1 rispetto a placebo con la dose massima di 240 mg. Anche la Ciprofloxacina in formulazione aerosolica con particelle lipidiche (liposomi) ha iniziato un suo percorso di studio.
Fosfomicina/Tobramicina. Uno studio ha voluto vedere se i vantaggi di guadagno di funzione respiratoria ottenuti dopo 28 giorni di aerosol con Aztreonam-lisina (Cayston) si mantengono con 28 giorni di trattamento con il doppio farmaco aerosol. Ciò avviene in effetti: con placebo invece, i risultati ottenuti con cayston si annullano.
Tobramicina in polvere inalatoria. Uno studio di fase III confronta la tobramicina polvere 112 mg) con tobramicina soluzione (Tobi). Dopo 3 cicli di trattamento di 28 giorni ciascuno gli effetti della polvere sulla FEV1 sono sovrapponibili a quelli della soluzione. Il vantaggio è la brevità di somministrazione con la polvere (4-5 minuti) rispetto alla soluzione (18-20 minuti).
Aztreonam-lisina verso Tobi. 93 centri (europei soprattutto) hanno partecipato ad uno studio in aperto. 273 pazienti con FEV1 inferiore a 75% (136 Aztreonam, 132 Tobi). 3 cicli di 28 giorni intervallati da 28 giorni senza farmaco avrebbero dimostrato una discreta superiorità del Cayston rispetto al Tobi.
