Risultati preliminari dello studio clinico con Ivacaftor (Kalydeco) in pazienti FC con mutazioni di gating diverse da G551D
La Compagnia VERTEX Pharmaceuticals Inc. ha comunicato in data 29 luglio 2013 informazioni preliminari sullo studio clinico di fase 3 sul trattamento con Ivacaftor (Kalydeco) di pazienti FC con almeno una copia di mutazioni cosiddette di gating. Ricordiamo che il termine gating deriva da gate, che significa cancello o porta, ma anche canale: il canale del cloro o porta del cloro CFTR normalmente si apre per far passare il cloro dall’interno all’esterno delle cellule epiteliali con una durata di apertura commisurata alle necessità funzionali della cellula. Le mutazioni di gating consentono che venga prodotta la proteina CFTR e che questa si collochi sulla membrana apicale delle cellule epiteliali (es. quelle che rivestono la superficie interna delle pareti bronchiali), ma il canale o cancello costituito da questa proteina è incapace di stare aperto per il tempo necessario a far uscire sufficiente cloro e quindi una quantità sufficiente di acqua (trascinata dal cloro) per idratare le secrezioni che stanno sulla superficie delle cellule epiteliali. Ivacaftor agisce sulla proteina-cancello-canale CFTR difettosa contribuendo a tenere aperto il cancello per tempi più lunghi e quindi più adeguati alle richieste funzionali della cellula.
Sappiamo, in base a precedenti studi, che i pazienti con almeno una copia della più comune mutazione di gating, la G551D, ricevono un sostanziale beneficio (notevole miglioramento di FEV1 e quasi normalizzazione del cloro nel sudore) dal trattamento con Ivacaftor (Kalydeco il nome commerciale), farmaco che è già stato approvato, anche in Europa, per l’uso in questi malati. Esperimenti in vitro avevano dimostrato che altre mutazioni di gating, simili alla G551D, potevano beneficiare di Ivacaftor, con risultati simili o anche superiori a quelli ottenuti in vitro su cellule con mutazione G551D. Il trial clinico di cui riceviamo oggi i risultati preliminari è stato condotto su pazienti FC che avevano almeno una mutazione di gating diversa da G551D (1). I risultati riguardano 39 pazienti di età superiore a 6 anni assegnati con criterio random (casualmente) al trattamento per 8 settimane con Ivacaftor o con placebo. Alla fine di questo periodo tutti i pazienti in studio sospendevano il trattamento (fase di washout, cioè di lavaggio) e si scambiavano le parti (sempre in doppio cieco): quelli che avevano ricevuto il placebo ricevevano per 8 settimane Ivacaftor e, viceversa, quelli che avevano fatto Ivacaftor ricevevano per 8 settimane il placebo. Il disegno di questo tipo di studio è definito cross-over, ovverosia incrociato.
Il succinto comunicato Vertex dà solo dati sommari, ma interessanti: la differenza media complessiva di FEV1 (valore percentuale del predetto teorico) tra Ivacaftor e placebo è stata di +10,4%, mentre il guadagno medio di FEV1 nei soggetti trattati per 8 settimane con Ivacaftor rispetto ai valori di partenza è stato del 14,2%. Viene riportato anche un significativo incremento del peso e sostanziali miglioramenti negli indici di qualità della vita. Non vengono invece riportati i risultati ottenuti sul test del sudore. Tutti i pazienti continuano ora lo studio in aperto, cioè fanno Kalydeco sapendo di farlo, per un lungo periodo.
La Vertex comunica che sulla base di questi dati sta presentando alla FDA americana e all’EMA europea la richiesta di estensione dell’uso di Kalydeco anche ai pazienti con mutazioni di gating non-G551D e presume che il farmaco possa essere autorizzato disponibile entro la fine di quest’anno anche anche per tali pazienti: resta però da vedere .
Le mutazioni di gating non-G551D sono singolarmente abbastanza rare ma complessivamente si stima che siano almeno 400 i pazienti nel mondo che hanno almeno una di queste mutazioni. In Italia la stima, tutta peraltro da verificare, riguarderebbe una cinquantina di pazienti . Ricordiamo che le mutazioni di gating indicate dal trial clinico per la inclusione dei pazienti nello studio erano 9: G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D. Non sappiamo se altre siano state nel frattempo aggiunte e comunque il comunicato Vertex non dice al momento quali erano le mutazioni non-G551D dei pazienti reclutati nello studio.
1. Study of Ivacaftor in Subjects With Cystic Fibrosis Who Have a Non-G551D CFTR Gating Mutation. clinicaltrials.gov. Identifier: NCT01614470
